Die Entstehung psoriatischer Hautveränderungen

Was wir wissen und was wir spekulieren

Die komplexen psoriatischen Hautveränderungen sind gekennzeichnet durch eine Trias aus typischen epidermalen Veränderungen, ebenso typischen Veränderungen des kutanen Gefäßsystems sowie einem charakteristisch entzündlichen Infiltrat. Keratinozyten sind hyperproliferativ und ändern ihre Differenzierung, was durch Parahyperkeratose, aberrante Expression von Keratin 6/16, Involucrin, Filaggrin, sowie Integrin-Adhäsionsmolekülen (VLA-3, VLA-5, VLA-6, a6b4) charakterisiert ist. Außerdem exprimieren Keratinozyten de-novo MHC Klasse II und ICAM-1, Moleküle, die die Interaktion mit Leukozyten vermitteln. Endothelaktivierung in psoriatischer Haut führt zu Vasodilatation, Angiogenese sowie gesteigerter Expression von MHC Klasse II, ICAM-1, E-Selektin, VCAM-1 und anderen Rezeptoren. Schließlich besteht in psoriatischen Läsionen ein In-filtrat aus aktivierten Lymphozyten in Dermis und Epidermis, Neutrophilen in der Dermis und in epidermalen Munro-Mikroabszessen, sowie Mastzellen und Makrophagen.

Obwohl Psoriasis eine spezifisch menschliche Erkrankung ist, existieren auch Spontanmutationen, transgene Tiere, immunologische Transfer-Modelle sowie durch Xenotransplantation menschlicher Haut erzeugte Tiermodelle, die in unterschiedlichem Ausmaß pathogenetische Aspekte der Psoriasis wiederspiegeln und deshalb die Untersuchung von Teilaspekten erlauben. T-Lymphozyten spielen eine primäre Rolle bei der Pathogenese psoriatischer Hautveränderungen. Diese Ansicht wird gestützt durch die Assoziation von Psoriasis mit bestimmten MHC-Allelen, den therapeutischen Effekt T-Zell-suppressiver Substanzen wie Cyclosporin A oder das Lymphozytenspezifische Toxin DAB389IL-2, die Verbindung eines bei Psoriatikern gehäuft aktivierten Gens mit einem IL-2-regulierenden Gen, das Abheilen psoriatischer Läsionen nach Knochenmark-Transplantationen und das Ansprechen auf Therapie mit CD4-spezi-fischen Antikörpern. Unklar ist hingegen, wogegen die pathogenen T-Zellen reagieren. In einigen Fällen wurde oligoklonale Expansion als Hinweis auf antigenspezifische Reaktionen nachgewiesen, jedoch konnte bislang kein Autoantigen sicher identifiziert werden. Es ist möglich, dass Strukturprotein-Epitope, beispielsweise Keratin 17, erkannt werden. Diese Hypothese ist attraktiv, da sie – zumindest teilweise – klinische Beobachtungen wie das Köbner-Phänomen psoriatischer Läsionen und dabei mechanisch induzierte Antieenfreisetzune erklären könnte. Dass psoriatische T-Zellen durch mikrobielle Superantigene stimuliert werden können, konnte experimentell untermauert werden. Dadurch lassen sich Teilaspekte der Exazerbation bei Infektionen erklären.

Neutrophile

Auch neutrophile Granulozyten spielen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Psoriasis. Es wird angenommen, dass Neutrophile durch das Zusammenwirken chemotaktischer Faktoren zur Migration in psoriatische Läsionen stimuliert werden. Zu diesen Faktoren gehören Polypeptide wie IL-8, GRO-a und das Komplementspaltprodukt C5ades arg, aber auch Lipid-Mediatoren wie LTB4 und PAF. Durch GM-CSF, das in psoriatischen Läsionen verstärkt exprimiert ist, kann das Integrin aMb2 auf Neutrophilen induziert werden. Diese binden dann an Liganden (beispielsweise ICAM-1) auf Endothel- und aktivierten Epidermiszellen. Die Beobachtung, dass Munro-Mikroabszesse fast ausschließlich in parakeratotischen Arealen lokalisiert sind, führte zu der Vermutung, dass Neutrophile die Keratinozyten-Differenzierung beeinflussen können.

Aktivierte neutrophile Granulozyten (beispielsweise nach Stimulation mit IL-8 oder TNFa) produzieren reaktive Sauerstoff-Radikale und Proteasen, wel-che die Keratinozyten-Proliferation beeinflussen, Antigene demaskieren, Komplement aktivieren oder Gewebebestandteile degradieren könnten. Schließlich können Neutrophile durch Sekretion verschiedener Lipid-Mediatoren die DNS-Synthese in Keratinozyten stimulieren. Im Mausmodell konnte eine pathogenetische Punktion neutrophiler Granulozyten bei psoriasiformen Hautveränderungen bestätigt werden. Die psoriatischen Gewebeveränderungen werden durchein Netzwerk verschiedener Zytokine, beispielsweise TNFa, IL-1, IFNg, IL-6, VEGF/VPF und TGFa, vermittelt. Hinzu kommen zahlreiche Chemoki-ne, welche besonders für die gewebespezifische Lokalisation von Leukozyten eine wesentliche Rolle spielen. Zu diesen gehören CTACK, MIP-3a, IL-8, RANTES, MCP-1, MIG, TARC, MDC und GRO-a. Au-ßerdem sind suppressive Mediatoren, wie IL-10, in psoriatischen Läsionen vermindert wirksam.

Leukozytenlokalisation

Weil sie Ansatzpunkte für selektive Therapien verspricht, wird die durch Adhäsionsrezeptoren vermittelte gewebespezifische Leukozytenlokalisation intensiv beforscht. Wirklich Psoriasisspezifische Mechanismen sind (noch) nicht bekannt; vielmehr scheint das Zusammenspiel verschiedener molekularer Interaktionen wichtig zu sein: Bei der Extravasation gehen Leukozyten zunächst transiente Bindungen mit Endothelien ein, die durch Selektine vermittelt werden. Eine gewisse Haut-Spezifität scheint durch die T-Zell-Expression von CLA, eines Sialyl-LewisX enthaltenden Liganden für E-Selektin, vermittelt zu werden. Rollende Leukozyten können durch b2-Integrine, wie LFA-1 (aLb2) oder Mac-1 (aMb2), fest an Liganden aus der Immunglobulin-Superfamilie binden, wie ICAM-1. Auch bl-Integrine und ihre Liganden sind an fester Leukozyten-Endothel-Bindung beteiligt, wie das Paar a4b l /VCAM-1. Haben Leukozyten das Gefäßbett verlassen, bewirken vor allem b l -Inte-grine die Bindung an ECM-Proteine. So binden aktivierte Lymphozyten durch albl und a2bl an Kollagen, während a5bl die Bindung an Fibronektin vermittelt. Außerdem können T-Zellen CD44 exprimieren, einen Hyaluronatrezeptor, der an der kutanen Lokalisation beteiligt sein kann. Auf Leukozyten exprimiertes LFA-1 könnte an einen in entzündeter Haut existierenden „adhäsiven Pfad“ aus ICAM-1 binden. Adhäsion von Leukozyten an die epidermale Basalmem-bran kann mittels der albl, a2bl, a3bl, und a6bl Integrine geschehen. Für die anschließende epidermale Lokalisation mancher Leukozyten kommen adhäsive Interaktionen der Adhäsionsmoleküle LFA-l/ICAM-1, aEb7-Integrin/E-Cadherin oder LEEP-CAM in Frage. Insgesamt blicken wir heute auf zahlreiche Mosaiksteine, die zunehmend ein Gesamtbild der psoriatischen Pathogenese erkennen lassen.

Autor:

PD Dr. Michael P. Schön
Universitätsklinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie
Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Tel.: 0391/6715251
E-Mail: Michael.Schoen@Medizin.uni-magdeburg.de

Quelle: Derma online 05/01

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