Kortikoide: Immer mehr Nutzen als Risiko

Vor knapp 50 Jahren hielten die Kortikoide Einzug in die Dermatologie. Hautärzte bekamen ausgeprägte Dermatosen in den Griff. Topische Glukokortikoide wirken sowohl genomisch als auch nichtgenomisch. Bei den Präparaten der neuesten Generation gibt es kaum noch Nebenwirkungen. Topische Glukokortikoide wirken antiinflammatorisch, antiproliferativ und immunsuppressiv. Sie hemmen Entzündungsreaktionen, wie sie bei Ekzemen und der Psoriasis auftreten. Kortikoide lösen sowohl einen genomischen als auch einen nichtgenomischen Wirkmechanismus aus. In der Zelle binden die Kortikoide an zytosolische Rezeptoren, welche dann in den Zellkern translozieren. Dort kommt es nach Bindung an spezifische DNA-Sequenzen zu einer Beeinflussung der Transkription – entweder positiv (Transaktivierung) oder negativ (Transrepression).

Die vermehrte Synthese von Lipokortinen ist ein Beispiel für die Transaktivierung. Lipokortine hemmen die Phospholipase A2, die eine zentrale Rolle im Arachidonsäurestoffwechsel spielt. Die Hemmung der Phospholipase A2 führt zu einer verminderten Synthese verschiedener Entzündungsmediatoren wie der Leukotriene, Prostaglandine und dem platelet activating factor (PAF).

Viele der bei der Transrepression gehemmten Gene kodieren für proinflammatorische Moleküle wie Zytokine (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 und IL-12, TNF-a sowie IFN-g), Adhäsionsmoleküle, NO-Synthetase oder Cyclooxigenase. Der inhibitorische Effekt betrifft auch die Makrophagenfunktion. Bei einer hochdosierten Stoßtherapie mit Kortikoiden treten nichtgenomische Wirkmechanismen hinzu. Einerseits binden die Kortikoidmoleküle an membranständige Rezeptoren, andererseits gibt es physikochemische Wechselwirkungen mit der Zellmembran. Diese Effekte treten gleich nach der Applikation auf und verbessern die Membranstabilität.

An der Haut führen Kortikoide zur Vasokonstriktion sowie zur Gefäßabdichtung: Spongiose und Nässen gehen zurück und die gestörte Verhornung normalisiert sich. Weiterhin bremsen die Wirkstoffe die Kollagenbildung, sie drängen die Einwanderung von Entzündungszellen zurück.

Atrophie durch antiproliferative Wirkung

Warum Kortikoide eine Vasokonstriktion verursachen, ist bis heute nicht völlig geklärt. Potentielle Ansätze sind die Hemmung der Histamin-bedingten Vasodilatation oder ein direkter Effekt auf die Kapillaren. Die Vasokonstriktion ist verantwortlich für die Rückbildung des Erythems bei Dermatosen. Wichtig ist das Wirkprofil, also wie stark die antiinflammatorische Potenz des Kortikoids im Verhältnis zu seiner antiproliferativen ist. Dieses Verhältnis ist nicht veränderbar. So führt eine Erhöhung der Konzentration des schwachen topischen Kortikoids Hydrokortison nicht zu einer antiproliferativen Wirkung. Andersherum schwächt eine Verdünnung des starken Kortikoids Betamethasonvalerat die antiproliferative Wirkung zwar ab, doch insgesamt bleibt sie bestehen. (Zur Klassifizierung siehe Tabelle.)

Die antiproliferative und damit hautverdünnende Wirkung der Kortikoide beruht auf ihrem antimitotischen Effekt. Es kommt zur Hemmung der Fibroblastenproliferation, und die Prokollagen-Genexpression nimmt ab. Letztere führt zu einem verminderten Gehalt an Proteoglykanen, Hyaluronsäure und Glykosaminoglykanen. Die Atrophie tritt besonders bei junger Haut auf.

Die Kortisonära begann vor rund 50 Jahren mit der innerlichen Anwendung von Hydrokortison. 1955 synthetisierten Chemiker Fluorohydrokortison und Prednisolon. Das erste superpotente topische Kortikoid war Triamcinolonacetonid, mit dessen Markteinführung 1958 der Durchbruch der Kortikoide in der Dermatologie gelang.

Mittlerweile gibt es vier Generationen von Kortikoiden. Zur ersten Generation gehören zum Beispiel Hydrocortison und Prednisolon. Die Verbindungen sind nicht halogeniert und keine Doppelester.

Die Kortikoide der zweiten Generation weisen eine einfache Halogenierung (meist Fluorierung) in Position C-6 oder C-9 auf. Als Beispiele seien Betamethason, Fluocortolon, Triamcinolon und Mometason genannt. In diese Gruppe gehört auch Clobetasol, das stärkste externe Kortikoid überhaupt.

Durch doppelte Halogenierung in C-6 und C-9 zeichnen sich die Verbindungen der dritten Generation, wie Fluocinolon, Fluticason oder Diflucortolon aus. Superpotente Kortikoide brachten die Kortisonangst In den 60er und 70er Jahren brachte die Anwendung der superpotenten Kortikoide nicht nur blendende Therapieerfolge, sondern auch nicht unerhebliche lokale und systemische Nebenwirkungen. Gerade die Suppression der Nebennierenrinden-Hypophysen-Achse und die Wachstumshemmung bei Kindern führten zu der auch heute teilweise noch andauernden Kortisonangst.

In der Folge kam es zur Entwicklung von Substanzen mit verbessertem Nutzen/Risiko-Verhältnis. Die Kortikoide der vierten Generation weisen keine Halogenierung mehr auf, dafür eine Doppelesterfunktion in Position C-17 und C-21. Beispiele sind Hydrokortisonbutyrat und -aceponat sowie Prednicarbat. Durch die zweifache Veresterung steigt die Lipophilie der Verbindungen, welche somit leichter in die Haut penetrieren. Im Grunde handelt es sich um Prodrugs: In der Haut vorhandene Esterasen spalten den Ester am C-21 und überführen das Kortikoid in die wirksame Form.

Die Kortikoide der vierten Generation zeichnen sich durch gute antiinflammatorische und geringe antiproliferative Wirkung aus. Somit lassen sich mit ihnen unerwünschte Nebenwirkungen vermeiden.

Jürgen Steinert

Klassifikation topischer Kortikoide (Beispiele)

Klasse I: schwach wirksam

  • Hydrocortison
  • Prednisolon
  • Triamcinolonacetonid
  • Dexamethason
  • Hydrocord mild, Hydrogalen, Remederm HC
  • Prednisoloncreme LAW, Linola HN
  • Volonimat Spray N, Arutrin Spray
  • Solutio Cordes Dexa N, Anemul mono

Klasse II: mittelstark wirksam

  • Clobetasonbutyrat
  • Hydrocortisonaceponat
  • Dexamethason
  • Flumetasonpivalat
  • Betamethasonbenzoat
  • Betamethasonvalerat
  • Prednicarbat
  • Fluocinolonacetonid
  • Emovate
  • Retef
  • Cortidexan
  • Locacorten, Cerson liquidum
  • Euvaderm
  • Betnesol V crinalite
  • Dermatop
  • Jellisoft

Klasse III: stark wirksam

  • Mometasonfuroat
  • Fluticasonpropionat
  • Diflorasondiacetat
  • Halcinonid
  • Betameathasonvalerat
  • Ecural
  • Flutivate-Salbe und -Creme
  • Florone
  • Halog
  • Betalgen, Celestan V, Cordes Beta

Klasse IV: sehr stark wirksam

  • Diflucortolonvalerat
  • Clobetasolpropionat
  • Nerisona forte FS
  • Dermoxin
  • Karison

Quelle: Prof. Roland Niedner: Kortikoide in der Dermatologie.Bremen, UNI-MED, 1998.

Quelle: http://www.privataerzte.de

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