Wissenschaftliche Angaben zu Fumaderm

Angaben zur Arzneispezialität

Die verschreibungspflichtigen Arzneimittel Fumaderm® initial und Fumaderm® enthalten eine Kombination aus Fumarsäureestem. Auf die initiale Form kommen 30 mg Dimethylfumarat und 75 mg Ethyl-hydrogenfumarat, letzteres als Gemisch aus Kalzium- (67 mg), Magnesium-(5 mg) und Zinksalz(3 mg). In einer magensaftresistenten TabletteFumaderm® sind 120 mg Dimethylfumarat und 95 mg Ethylhydrogenfumarat (87 mg Kalzium-, 5 mg Magnesium-und 3 mg Zinksalz) enthalten.

Die Präparate sind zur systemischen Therapie von ausgedehnten, schweren Formen der Psoriasis vulgaris indiziert, bei der große Bereiche der Haut am Rumpf, am behaarten Kopf und an den Extremitäten krankhaft verändert sind.

Diese Schuppenflechte bezeichnet man auch als generalisierte Psoriasis vom Plaque-Typ. Voraussetzung für die Therapie ist, dass die Erkrankung nicht oder nicht ausreichend auf eine äußerliche Behandlung anspricht.

Die Präparate erzielten in einzelnen Studien und Fallberichten auch bei Psoriasis arthropathica und Psoriasis pustulosa Erfolge. Dagegen ist bei der umschriebenen Psoriasis vom PIaque-Typ, bei der nur einzelne Plaques an den Prädilektionsstellen – zum Beispiel im Streckseitenbereich der Unterarme und Unterschenkel vorliegen, keine systemische Therapie indiziert.

Die niedrigere initiale Form dient zur Therapieeinleitung, da eine einschleichende Dosierung die Verträglichkeit erhöht. Nach drei Wochen wird die Behandlung mit dem höher dosierten Präparat fortgesetzt. Die initiale Form wird in der Packung mit 40, Fumaderm® in der Packung mit 50 magensaftresistenten Tabletten angeboten. Die Fumedica Arzneimittel GmbH, Industriestraße 40,44628 Heme, vertreibt die Präparate, ab 1997 gemeinsam mit der Dr. August Wolff Arzneimittel GmbH & Co., Sudbrackstraße 56, 33611 Bielefeld [5,6,11,13].

Wirkstoffe

Fumarsäure ist eine ungesättigte aliphatische Dicarbonsäure: die trans-Ethylen-dicarbonsäure. Immenschlichen Organismus ist sie ein Zwischenprodukt des Zitronensäurezyklus. Sie kommt auch in einer Reihe von Pflanzen, Pilzen und Flechten vor. So ist sie insbesondere Inhaltsstoff des Gemeinen Erdrauches (FumariaofTicinalis) [4]. Während Fumarsäure selbst wegen mangelnder Lipophilie nicht resorbiert werden kann, ist dies bei den Estem möglich. Fumarsäure zeigt keine Wirkung auf die Schuppenflechte. Fumarsäureester und hier insbesondere Dimethyl- und Monoethylester wirken dagegen bei oraler Einnahme antipsoriatisch. Hauptwirkstoff in dem Antipsoriati-kum ist Dimethylfumarat beziehungsweise sein Metabolit Methylhydrogenfu-marat[9,11].

Wirkprofil

Die gesunde Epidermis erneuert sich ständig, indem Keratinozyten nach oben steigen und in rund 28 Tagen zu Hornzellen werden, die zum Beispiel beim Waschen oder Reiben an der Kleidung abfallen. Bei der Psoriasis sorgen zwei Störungen für eine sichtbare Ansammlung von Schuppen: die erhöhte Mitoserate der Keratinozyten und die auf drei bis fünf Tage verkürzte Transitzeit mit unvollständigem Umbau der Keratinozyten zu Hornzellen. Außerdem bilden Leukozyten, die in die Epidermis einwandern, kleine Eiterherde unter der Hornschicht. Man unterscheidet hauptsächlich drei Formen der Psoriasis:

  • Psoriasis vulgaris mit scharf begrenzten, bogig konfigurierten roten Flecken mit silberweiß glänzender Schuppung
  • Psoriasis pustulosa mit sichtbaren Pusteln und
  • Psoriasis arthropathica mitseronegativerprimär chromscher Polyarthritis (vor allem der kleinen Extremitätengelenke) [7]. Die Therapie zeigt nach der vierten bis sechsten Behandlungswoche erste antipsoriatische Wirkung [6]. Bei einem Großteil der Behandelten gehen Fläche und Schweregrad des Hautbefalls zurück [8].

Wirkmechanismus

Das pharmakologische Wirkprinzip der Fumarsäureester ist nicht endgültig geklärt [6]. Bisher geht man davon aus, dass die Fumarsäureester sowohl auf die Keratinozyten als auch auf die in die Hautläsionen infiltrierten Immunzellen, vor allem die T-Lymphozyten, wirken [8,11].

Fumarsäureester wirken proliferationshemmend auf die Keratinozyten, das heißt, sie verringern die pathologisch gesteigerte Zellteilungsrate. Am stärksten antiproliferativ wirkt Dime-thylfumarat[ll].

Darüber hinaus wirken die Fumarsäureester immunmodulierend. Unter der Behandlung sinkt die Leukozytenzahl, stärker noch der Anteil der Lymphozyten. Die T-Lymphozyten und die von ihnen gebildeten Zytokine scheinen eine zentrale Rolle für die Pathogenese der Psoriasis zu spielen. So sind Interleukin-2 und Interferongammain der psoriatischen Läsion massiv erhöht. In einer gemeinsamen Kultur von Keratinozyten und Lymphozyten hemmten Fumarsäureester die Interferon-gamma-Sekretion und erhöhten die Konzentration des entzündungs-hemmendeninterleukin-10. Dies galt für Zellen von Psoriatikern genauso wie für Zellen von gesunden Kontrollpersonen. Die Verschiebung (Modulation) der T-Lymphozyten-Zytokine geht vom Sekretionsmuster der Klasse-1 -T-Lymphozyten (TH1) hin zum Muster der Klasse-2-T-Lymphozy-ten (TH2), also zu einer veränderten immunologischen Funktion. Des weiteren hemmten Fumarsäureester nur in Zellen von Psoriatikern die Sekretion von TGF-alpha (eines keratinozytären Wachstumsfaktors) und des entzündungsfördemden Interleukin-6 [11].

Geschichte der Fumarsäuretherapie

Die Therapie mit Fumarsäurederivaten begann mit dem Selbstversuch des Chemikers und Heilpraktikers Walter Schweckendieck im Jahr 1959. Seit den 60er Jahren wenden Psoriatiker nichtstandardisierte Rezepturen mit Fumarsäurederivaten an. Erst 1982 entwickelte der deutsche Arzt Günther Schäfer ein standardisiertes Behandlungsschema mit Fumarsäureestern in Tablettenform. Die Therapie umfasste auch eine topische Fumarsäurebehandlung und eine Diät. Bis Mitte der 80er Jahre blieb die Therapie mit Fumarsäurederivaten jedoch eine Außenseitermethode, die abwechselnd für enthusiastische Berichte und Negativschlagzeilen sorgte. Insbesondere wurde übernephrotoxische Nebenwirkungen bei gleichzeitiger oraler und topischer Anwendung von Fumarsäurederivaten berichtet. Erst in den letzten Jahren wurden die antipso-riatische Wirksamkeit und Sicherheit der oralen Gabe der standardisierten Fumar-säureester-Präparate belegt. Die Arzneimittel sind seit 1994 zugelassen und auf dem deutschen Markt verfügbar [2, 8, 11, 14].

Pharmakokinetik

Tierexperimente zeigten, dass die Wirkstoffe dieser pharmazeutischen Spezialität innerhalb von einer halben bis zwei Stunden fast vollständig resorbiert werden. Dimethylfumarat wird schon im Darm schnell zu Methylhydrogenfumarat hydrolysiert.

Auch im menschlichen Serum wird Dimethylfumarat schnell zu Methylhydrogenfumarat hydrolysiert. Dessen maximale Konzentration im Blut wird nach fünf bis sechs Stunden erreicht. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei rund 80 Minuten. Im Tierexperiment erfolgte die Ausscheidung hauptsächlich über die Atemluft [6].

Dosierungsempfehlung

Um eine optimale Wirksamkeit und Verträglichkeit zu erzielen, sollten Fumarsäureester einschleichend dosiert werden. In der ersten Woche wird eine Tablette der initialen Form abends eingenommen, in der zweiten Woche je eine Tablette morgens und abends, in der dritten Woche dreimal eine Tablette täglich. Ab der vierten Woche wird Fumaderm® eingenommen, und zwar in der vierten Woche eine Tablette abends, in der fünften Woche je eine Tablette morgens und abends und in der sechsten Woche dreimal eine Tablette täglich. In den folgenden Wochen kann die Tagesdosis wöchentlich um eine Tablette auf maximal dreimal zwei Tabletten gesteigert werden. Diese Maximaldosis ist jedoch nur in Einzelfällen notwendig. Nach Abklingen der Hauterscheinungen (nach der vierten bis sechsten Woche) sollte die Dosis allmählich auf die individuell erforderliche Erhaltungsdosis verringert werden. Sie liegt zwischen einer und sechs Tabletten täglich.

Anwendungshinweise

Die magensaftresistenten Tabletten werden unzerkaut und mit viel Flüssigkeit während oder unmittelbar nach der Mahlzeit eingenommen. Der Patient sollte über den Tag genügend Flüssigkeit – etwa eineinhalb bis zwei Liter – aufnehmen [6].

Verträglichkeit

Tierexperimente zur akuten Toxizität ergaben, dass die Wirkstoffkombination aus Fumarsäureestem weniger toxisch ist als die Einzelsubstanzen. In Tierversuchen zur chronischen Toxizität wurden Leukozytosen, Lymphopenien, Erhöhungen des Lebergewichts, Magenschädigungen und dosisabhängige Nierentoxizität beobachtet. Da die Magenschädigung vermutlich eine Folge der Säurewirkung der Wirkstoffe ist, kann sie bei magensaftresistenten Tabletten weitgehend ausgeschlossen werden.

Aus klinischen Studien sind als häufigste Nebenwirkungen Flushsymptomatik mit Gesichtsrötung und Wärmegefühl sowie Magen-Darm-Beschwerden bekannt. Bei den Magen-Darm-Beschwerden dominieren Durchfälle, aber auch Oberbauchkrämpfe, Völle-gefühl, Blähungen und Übelkeit kommen vor. Selten wurden Müdigkeit, Benommenheit und Kopfschmerzen beobachtet. Die Nebenwirkungen gehen häufig mit fortschreitender Behandlungsdauer zurück. Eine Dosisverringerung mildert sie meist beträchtlich [6]. Ne-phrotoxizität ist nur in Einzelfällen zu erwarten [3].

In einer 16wöchigen Doppelblindstudie mit 100 Patienten traten bei 75 % der mit dem Antipsoriatikum Behandelten und bei 16 % der mit Plazebo Behandelten Nebenwirkungen auf. Am häufigsten waren unter der Verumbehandlung Bauchschmerzen/Bauchkrämpfe (35 Episoden), gefolgt von Durchfällen (27) und Flush(21)[l].

In einer offenen zwölfmonatigen Studie mit 83 Patienten wiesen 62 % der Patienten Nebenwirkungen auf: 52 % litten an Flush, 32 % an Diarrhö und 15 % an Bauchschmerzen. Die Symptome waren bei fortgesetzter Behandlung rückläufig [3].

Des weiteren kann es im Verlauf der Behandlung zu Blutbildveränderungen kommen: zu leichter oder schwerer Lymphopenie (bei zirka 50 beziehungsweise 3 %), zu leichter Leukopenie (zirka 11%) oder zu vorübergehender oder sehr selten persistierender Eo-sinophilie. Vereinzelt werden Erhöhungen des Serumkreatinins beobachtet [6]. In der erwähnten Doppelblindstudie sank die Leukozyten- und Lymphozytenzahl unter derBehand-lung mit den Antipsoriatika um durchschnittlich 10 bis 20 %, während die Eosinophilenzahl signifikant anstieg. Serumkreatinin, Kreatininclearance und Harnstoff blieben dagegen unbeeinflusst [l]. Auch in der erwähnten Langzeitstudie wurden Leuko- und Lymphopenien und in einem Fall eine ausgeprägte Eosinophiliebeobachtet. Effekte auf Serumkreatinin und Kreatininclearance blieben aus [3]. In einer Studie über zwei Jahre wiesen sogar 85 % der Behandelten Lymphopenien auf. Dies ging nicht mit einer erhöhten Infektionsrate einher [ 14]. Ob Lymphopenien, die über einen längeren Zeitraum bestehen, hämatologische oder immunologische Störungen verursachen, ist nichtbekannt [15]. Zur Zeit sollte die Behandlung außerhalb von klinischen Studien sechs Monate nicht überschreiten [6].

Diehohe Nebenwirkungsrate beruht in erster Linie auf zwar belastenden, aber häufig tolerablen und in der Regel reversiblen Symptomen. Die meisten Patienten ziehen diese Nebenwirkungen einem Psoriasisschub vor [3, 15].

Zum Behandlungsabbruch führt nur ein kleiner Prozentsatz der Nebenwirkungen: Beispielsweise beendeten elf Patienten (l 3 %) die zwölfmonatige Studie aus diesem Grund vorzeitig, davon acht wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen. Die Flushsymptomatik führte nicht zum Therapieabbruch [3].

Die Behandlung sollte schweren Psoriasisformen vorbehalten bleiben. Die Dosierung muss sorgfältig gewählt und der Patient umfassend aufgeklärt werden. Nieren, Leber und Blutbild sind durch regelmäßige Laborkontrollen – erst alle zwei, dann alle vier, schließlich alle acht bis zwölf Wochen – zu überwachen [6, 14]. Unter diesen Voraussetzungen weisen Fumaderm® initial und Fumaderm® ein gutes Sicherheitsprofil auf, auch im Vergleich mit anderen Systemantipsoriatika [2,3,ll],

Wechselwirkungen

Methotrexat, Retinoide, Psoralene und Cyclosporin sollten nicht gleichzeitigmit dem Antipsoriatikum an-gewendetwerden.Des weiteren sollten sämtliche Immunsuppressiva, Zytosta-tika und Arzneimittel mit schädlichem Einfluß auf die Nieren nicht zeitgleich eingesetzt werden. Die gleichzeitige äußere Applikation von Fumarsäurederivaten istzuvermeiden, dasiedurch Überschreitung der maximal tolerablen Dosis zu Intoxikationen (Nierenschädigung) führen kann [6, 14].

Kontraindikationen

Das Arzneimittel soll bei schweren gastrointestinalen Erkrankungen wie Magen- und Zwölfringerdarmgeschwür, bei schweren Leber- und bei Nierenerkrankungen nicht eingesetzt werden. Obwohl keine Hinweise auf Teratogenität bestehen, sollten die Präparate wegen fehlender Erfahrungen in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Da nicht bekannt ist, ob Fumarsäureester in die Muttermilch übergehen, ist von einer Anwendung in der Stillzeit abzusehen. Wegen mangelnder Erfahrungen werden die Präparate nicht bei Patienten unter 18 Jahren eingesetzt [6].

Klinische Erfahrungen

Die erste größere, fundierte klinische Studie zur Therapie mit Fumarsäurederivaten wurde 1985 veröffentlicht. 32 Patienten waren mit Mono- und Dimethylester behandelt worden, davon bezeichneten 26 (82 %) die Ergebnisse als gut bis sehr gut[8]. 1989 berichtete Nieboer über die Behandlung von 192 Patienten mit Fumarsäurederivaten, und zwar in zwei offenen und drei doppelblinden Therapieansätzen. Dabei zeigte ein Vergleich von 240 mg Dimethylfumarsäureester und Plazebo signifikante Unterschiede hinsichtlich Psoriasisscore und Nagelveränderungen. Dies war beim Vergleich von Mono-ethylfumarsäureestem und Plazebo nicht der Fall [8].

Eine randomisierte Doppelblindstudie an fünf deutschen und einem schweizerischen Zentrum erfasste 100 Psoriasispatienten, bei denen über 10 % der Hautfläche erkrankt war [ l ]. Sie erhielten Fumarsäureester, wobei die Dosissteigerung über acht Wochen verlief. Bis zur 16. Behandlungswoche durfte die Tagesdosis auf maximal sechs Tabletten Fumaderm® gesteigert werden. Die Krankheitsaktivität wurde anhand des „Psoriasis area and severity index“ (PASI-Score) bewertet.

In der Verumgruppe zeigten 71 % eine geringe bis vollständige Besserung der Psoriasisläsionen, in der Plazebogruppe 18 %. Bei 53 % der mit Fumarsäureester Behandelten kam es zur vollständigen Remission oder deutlichen Besserung (70- bis 100%ige Abheilung). Einige Responder sprachen allerdings sehr spät auf die Behandlung an, wobei die volle Wirkung erst in der l2. bis 16. Woche auftrat [l, 2, 8].

Eine offene zwölfmonatige Studie an der Bochumer Dermatologischen Klinik erfasste 83 Psoriatiker, die auf eine „klassische“ externe Therapie nicht oder nicht mehr ansprachen [3]. 79 Patienten hatten eine schwere Psoriasis vulgaris vom chronisch-stationären PIaque-Typ, vier eine palmoplantare Psoriasis. Fast 90 % der Behandelten sprachen auf die Therapie an. Der PASI-Score fiel im Mittel auf ein Sechstel des Aus-gangswertes. Auch Juckreiz, Nagelveränderungen und Gelenkbeschwerden besserten sich signifikant [1,3,8].

Eine multizentrische Phase-IV-Studie unter der Leitung von Prof. Dr. E. Christophers, Kiel, und Prof. Dr. P. Altmeyer, Bochum, mit 100 Patienten an zwölf deutschen Hautkliniken wurde abgeschlossen. Die soeben an der Berliner Charité vorgestellten Ergebnisse zeigten einen Rückgang der Hautschuppung und der Rötung bereits nach zwei Wochen. Nach 16 Wochen hatte sich der durchschnittliche PASI-Score der Patienten umüber80 %verringert.

Eine holländische Doppelblindstudie an 27 Patienten mit Psoriasis arthropathica ergab gegenüber Plazebo eine signifikante Verringerung der Krankheitsaktivität [10]. Eine Pilotstudie zur Neurodermitis deutet auf etwas niedrigere Ansprechraten von rund 50 bis 60 % bei dieser Erkrankung hin [l 2]. sw

Literatur

1. Altmeyer PJ et al.: Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives: Resultsofamulticenterdouble-blind study in 100 patients. J. Am. Acad. Dermatol. 30 (1994) 977-981.

2. Altmeyer P: Fumarate in der Psoriasis-Therapie: Wiegt das Wirkprofil die Nebenwirkungen auf? TW Dermatologie 24 (1994) 394-396.

3. Altmeyer P et al.: Das Wirkungsund Sicherheitsprofil von Fumarsäu-reestern in der oralen Langzeittherapie bei schwerer therapieresistenter Psoriasis vulgaris: Eine Untersuchung an 83 Patienten. Hautarzt 47 (1996) 190-196.

4. Bey er H, Walter H: Lehrbuch der Organischen Chemie. S. Hirzel Verlag, Stuttgart (1988).

5. Christophers E: Anwendungsbereich der Präparate Fumaderm® initial und Fumaderm® bei Psoriasis vulgaris. Mitteilung vom 5. September 1996.

6. Fachinformation zu Fumaderm® initial/Fumaderm®. FumedicaArznei-mittel GmbH, Heme (1996).

7. Marghescu S: Das klinische Spektrum der Psoriasis. Z. Allg. Med. 71 (1995) 1203-1206.

8. Matthes U et al.: Der antipso-riatische Effekt der Fumarsäurederivate. Akt. Dermatol. 21 (1995) 40-44.

9. Pawlak FM et al.: Behandlung einer therapieresistenten Psoriasispu-stulosa generalisata mit Fumarsäure-estem. Akt. Dermatol. 19(1993)6-8.

10. Peeters AJ et al.: Fumaric acid therapy forpsoriatic arthritis: A rando-mized double-blind placebo-control-led study. Br. J. Rheumatol. 31 (1992) 502-504.

11. Pressekonferenz und Fumaderm®-Symposium am 1./2. November 1996 in der Hautklinik der Charite Berlin (Informationen und Abstracts).

12. Präzedenzfall Fumaderm. MDK aktuell,MDKNordrhein,Nr. l (1996).

13. Sterry W: Stellungnahme zur Vorlage beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Berlin. 16. September 1996.

14. Systemische Fumarate(Fumarsäure)-Therapie. Info-Blatt 12. Deutscher Psoriasis Bund e. V., Hamburg (1995).

15. Thio HB et al.: Longterm systemic therapy with dimethylfumarate and monoethylfumarate (Fumaderm®) in psoriasis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 4 (1995) 35-10.

Quelle: Sonderdruck aus „Der bayerische Internist“ 16 (1996) Nr. 6, Seite 52-55

5 Kommentare

  1. Erfolg mit Fumarsäure
    Hallo,

    mein Name ist Stefan, bin 43 Jahre alt und kein Arzt, soviel zu mir.
    Ich habe vor 4 Jahren das erstemal von Fumarsäure gehört und habe sie auf mein Drängen von meinem damaligen Hautarzt verschrieben bekommen.
    Es war einfach der Hammer, wie man zuschauen konnte, wie sich das Hautbild normalisierte und die Symptome verschwanden.
    Ich habe auch die Fumarsäure sehr gut vertragen ohne irgendwelche beschwerden.
    Nun, nach vier beschwerdefreien Jahren, beginnt die Schuppenflechte aufs Neue, was ja auch nicht ungewöhnlich ist, und ich habe mich gleich wieder für Fumarderm entschieden.
    Nehme seit gestern wieder die Einführungsdosis und bin bester Dinge, dass ich damit wieder in kurzer Zeit beschwerdefrei bin – und das nicht nur für Tage, sondern wieder für einen langen Zeitraum. Möglich wäre auch, dass ich eine Erhaltungsdosis nehme – aber das wollte ich beim erstenmal auch nicht.
    Ich kann nur jedem empfehlen, mit seinem Arzt über eine Behandlung mit Fumarsäure zu sprechen.

    Wenn jemand mehr über meine Erfahrung mit Fumarsäure wissen möchte bin ich gerne bereit darüber zu berichten. Einfach eine mail senden auf st.stieber@gmx.de

  2. 2. Woche
    Hallo,

    so jetzt bin ich bereits in der zweiten Wochen angekommen wo ich Fumaderm nehme. Mit der zweiten Woche ist eine Erhöhung der Tagesdosis verbunden. Bis jetzt ist alles so verlaufen wie vor vier Jahren. Ein Bisschen Bauchweh, Flash, aber alles nach wenigen Tagen wieder verschwunden. Was auch normal ist jedoch bei jeder Erhöhung wieder auftauchen kann.
    Jetzt in der zweiter Woche muss auch zum erstenmal das Blut kontrolliert werden.

    Fortsetzung folgt

  3. Hallo ich bin Marion. Habe seit 2 Jahren die seltene Stachelschuppenflechte Pityriasis rubra pilaris. Habe schon 11 Infleximab Remicaden bekommen ohne Erfolg. Bei den ersten 2 Remicaden
    Habe ich weisse gesunde Nappes Clares bekommen aber nach der 3. Remicade gingen die gesunden weissen Flecken weg u ich war wieder am
    Ganzen Körper krebsrot mit viel Schuppen und furchtbaren Juckreiz. Nach 8 Wochen der letzten Remicade habe ich grossflächige weisse gesunde Haut bekommen. Nach weiteren 6 Wochen nur mit topischer Pflege ist die Haut wieder schlechter geworden u ich habe ja seit der Krankheit stark
    Verdickte Nägel. An den Füssen 1 cm dick. Ich musste ins Krankenhaus u nehme die 3. Woche Fumaderm initial und Neotigason 10 mf. Die Haut schält sich jetzt an den Füssen u Häbden. Leider werden auch die weissen gesunden Stellen wieder rot u juckig. Leider kann man mit den Ärzten auch nicht richtig reden… Bin sogar schon auf Ablehnung gestossen u bin sehr verzweifelt. Weiss jemand ob Fumaderm
    Auch bei PRP hilfr? ( Pityriasis rubra pilaris) Flash Übelkeit Schwindel und Depression habe ich als Nebenwirkung) Wer hat Infos oder kann helfen?

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