Kaum eine Alters-Erkrankung schreckt die Deutschen so sehr wie Alzheimer. Die Zahl der Betroffenen weltweit wird auf 35 Millionen geschätzt. In 35 Jahren soll es bereits 135 Millionen Demenz-Patienten geben – wenn es denn bis dahin nicht ein wirksames und sicheres Medikament gibt. Eines könnte aus der Psoriasis-Behandlung kommen.

Forscher der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universitätsmedizin Mainz haben neue Erkenntnisse mit dem Wirkstoff Acitretin gewonnen. Er ist beispielsweise im Schuppenflechte-Medikament Neotigason enthalten. Das Arzneimittel führt im Gehirn von Alzheimer-Patienten zu einer verstärkten Aktivität des Enzyms ADAM10.

Bislang nur Therapien für die Symptome verfügbar

Das Problem: Zur Behandlung von Alzheimer stehen der Medizin derzeit lediglich symptomatische Therapien zur Verfügung. Sie zögern den Krankheitsverlauf und die fortschreitende Pflegebedürftigkeit hinaus. Eine Therapie, die zur Heilung führt, gibt es heute nicht. Die Alzheimer-Demenz stellt deshalb eine der großen Herausforderungen für die moderne Medizin und ein wichtiges Forschungsfeld dar.

Umstritten ist, was die häufigste, die spät einsetzende Alzheimer-Demenz, auslöst. Als gesichert gilt, dass die Aktivität bestimmter Sekretasen dabei eine Rolle spielt. Diese Enzyme spalten Eiweiße auf Zelloberflächen und führen zur Freisetzung der Spaltprodukte. Den Vorgang nennt man Sekretion.

Im Krankheitsfall kommt es zu einer vermehrten Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins durch die beta-Sekretase, wobei Amyloid-beta Peptide entstehen. Diese Peptide lagern sich zusammen, schädigen Nervenzellen und bilden den Hauptbestandteil der so genannten Alzheimer-Plaques im Gehirn.

Neuer Ansatz für Alzheimer-Therapie

Die alpha-Sekretase ADAM10 (A disintegrin and metalloproteinase 10) ist ein Gegenspieler der beta-Sekretase: Sie spaltet das Amyloid-Vorläuferprotein so, dass die Entstehung von Amyloid-beta Peptiden verhindert und gleichzeitig ein Nervenzellen-schützender Wachstumsfaktor freigesetzt wird – das APPs-alpha.

Die Grundlagenforscher Dr. Kristina Endres und Professor Falk Fahrenholz – beide von der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universitätsmedizin Mainz – haben aufbauend auf dieser Erkenntnis nun einen neuen Ansatz zur Therapie der Alzheimer-Erkrankung gefunden.

Zusammen mit anderen Wissenschaftlern gaben sie einer Gruppe von Alzheimer-Patienten den Schuppenflechte-Wirkstoff Acitretin in oraler Form – also als Tablette. Daraufhin erhöhte sich die Menge an APPs-alpha in der Rückenmarksflüssigkeit der Patienten.

Ablagerung von Alzheimer-Plaques verhindert

Dies ist ein starkes Zeichen für eine Aktivitätssteigerung der alpha-Sekretase ADAM10, die wiederum die Ablagerung von Alzheimer-Plaques vermindert. Im Tiermodell der Alzheimer-Erkrankung hat sich zudem gezeigt, dass ADAM10 die Lern- und Gedächtnisleistung verbessert.

Das Medikament wurde von den Patienten gut vertragen.

Um den Einfluss der getesteten Substanz auf die geistige Leistungsfähigkeit bei Patienten weiter zu untersuchen und zu prüfen, ob es langfristig als Alzheimer-Therapeutikum eingesetzt werden kann, sind

größere klinische Studien mit längerer Behandlungsdauer erforderlich.

Die Studienergebnisse sind in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift „Neurology“ veröffentlicht.

idw/cl

Dieses Medikament ist rezeptpflichtig.

Allgemeine Informationen

Acitretin gehört zu den so genannten Retinoiden – das sind Arzneistoffe, die in Aufbau und Wirkung dem Vitamin A (Retinol) gleichen. Eingesetzt werden sie vor allem, wenn schwere Verhornungsstörungen der Haut oder vom Talg reguliert werden müssen. Das ist beispielsweise bei schwerster Akne der Fall – oder eben bei der Psoriasis.

Vitamin A wird mit der täglichen Nahrung zugeführt und hat unter anderem eine wichtige Rolle bei der Bildung und Erneuerung der oberen Haut- und Schleimhautschichten.

Acitretin wird als Kapsel täglich eingenommen. Aufgrund der speziell für dieses Medikament geltenden Vorsichtsmaßnahmen ist während der Therapie eine ständige ärztliche Kontrolle erforderlich.

Bei welcher Erkrankung wird das Medikament angewandt?

Acitretin kann bei schweren Verhornungsstörungen der Haut eingesetzt werden, zu denen auch die Psoriasis gehört. Meist kommt die orale Therapie bei schweren und ausgedehnten Formen der Schuppenflechte zum Einsatz, die nur unzureichend auf andere Maßnahmen ansprechen.

Wirkmechanismus

Die gesunde Haut erneuert sich ständig, indem Hornschicht-bildende Zellen (Keratinozyten) durch die Hautschichten an die Oberfläche gelangen und in rund 28 Tagen zu Hornzellen werden. Diese abgestorbenen Hornzellen fallen dann durch Waschen oder Reiben an der Kleidung ab. Bei Psoriasis teilen sich die Keratinozyten vermehrt und die Zeit bis zur Umwandlung in eine (unvollständige) Hornzelle ist auf 3 bis 5 Tage verkürzt. Beide Mechanismen führen zu einer vermehrten Schuppenbildung. Retinoide wie Acitretin greifen regulierend in die unkontrollierte Vermehrung der Hautzellen ein und fördern das langsame Ausreifen der neu gebildeten Zellen. Hinzu kommt eine direkte Hornhaut-lösende Wirkung, die sich bereits nach einigen Tagen bemerkbar machen kann. Der genaue Wirkmechanismus bei Psoriasis ist aber letztendlich unbekannt. Die Symptome der Psoriasis werden durch die Therapie zwar gelindert – an der Ursache der Erkrankung ändert sich aber nichts.  

Anwendung von Acitretin

Die Aufnahme aus dem Darm und die weitere Verstoffwechselung ist bei Acitretin individuell sehr unterschiedlich, sodass für jeden einzelnen Patienten die richtige Dosis gefunden werden muss. In der Regel wird bei Erwachsenen mit einer Tagesdosis von 25 mg (1 Kapsel á 25 mg) oder 30 mg (3 Kapseln á 10 mg) begonnen. Mit dieser Dosierung über 2-4 Wochen lässt sich meist ein befriedigendes Behandlungsergebnis erreichen.

 Die Erhaltungsdosis wird je nach klinischer Wirksamkeit und Verträglichkeit festgelegt. Im Allgemeinen liegt diese Dosis bei 25 bis 50mg/Tag, die über weitere 6-8 Wochen verabreicht werden. In einigen Fällen ist auch eine tägliche Dosis von 75 mg erforderlich. Beendet wird die Therapie, sobald ein zufrieden stellendes Hautbild erreicht wurde. Bei Rückfällen kann dann erneut mit der Therapie begonnen werden. Bei Kindern sollte Acitretin wegen des erhöhten Nebenwirkungspotenzials nur eingesetzt werden, wenn alle anderen Therapiemöglichkeiten ausgeschöpft wurden. Die initiale Tagesdosis beträgt hier in etwas 0,5 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Die Maximaldosis von 35 mg/Tag sollte nicht überschritten werden. In der Langzeittherapie sollte die Dosis auf 0,1 mg/Kilogramm reduziert werden. Die Kapseln sollen einmal täglich zu einer Mahlzeit oder mit einem Glas Milch eingenommen werden. Auf diese Weise wird der Wirkstoff besser vom Körper aufgenommen.

Wann darf das Medikament nicht eingenommen werden?

Acitretin hat einen stark schädigenden (teratogenen) Einfluss auf das ungeborene Kind. Es darf daher auf gar keinen Fall von Schwangeren eingenommen werden. Zur Sicherheit wird empfohlen, Acitretin am besten gar nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter einzusetzen. Auf jeden Fall muss aber vier Wochen vor und zwei Jahre nach der Behandlung das Eintreten einer Schwangerschaft durch eine sichere Empfängnisverhütung verhindert werden. (siehe auch Schwangerschaft und Stillzeit) Acitretin kann den Fetus sogar dann noch schädigen, wenn Frauen Blut von Patienten erhalten, die mit dem Medikament behandelt werden. Während und ein Jahr nach der Behandlung darf daher kein Blut gespendet werden. Weiterhin darf Acitretin nicht eingesetzt werden: 

• bei bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe (oder gegen andere Retinoide)
• bei schweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen
• bei dauerhaft erhöhten Blutfettwerten

Worauf müssen Arzt und Patient besonders achten?

Der behandelnde Arzt sollte Erfahrung mit der Anwendung von systemischen Retinoiden haben und das hohe teratogene Risiko kennen.   Frauen dürfen während der Behandlung mit Acitretin (und zwei Monate danach) keinen Alkohol trinken, da sich bei gleichzeitiger Einnahme von Acitretin und Alkohol das Retinoid Etretinat bilden kann. Dieser Stoff hat eine deutlich längere Halbwertzeit und lagert sich für lange Zeit im Fettgewebe ab, was bei Frauen, die später dann schwanger werden wollen, problematisch ist.  

Während der ersten zwei Monate sollten alle 1-2 Wochen die Leberwerte kontrolliert werden – später reichen dreimonatige Kontrollen aus. Auch die Blutfette (Cholesterin und Triglyceride) muss der Arzt regelmäßig kontrollieren. Das gilt vor allem für Risikopatienten mit Diabetes mellitus, Übergewicht oder hohem Alkoholkonsum. Bei Diabetikern kann sich die Blutzuckerkontrolle durch Acitretin verbessern oder verschlechtern, sodass hier in der ersten Zeit engmaschige Kontrollen erforderlich sind.  

Da übermäßige Verknöcherungen (Hyperostosen) auftreten können, sollten bei einer Langzeittherapie auch regelmäßige Röntgenkontrollen erfolgen. Bei Kindern müssen Wachstum und Knochenreifung sorgfältig überwacht werden, da sich die Wachstumsfugen durch die Therapie vorzeitig schließen können.  

Die Haut kann während der Behandlung empfindlicher auf Sonnenlicht reagieren. Eine übermäßige Sonnenexposition sollte daher während der Therapie vermieden werden.  

Während der Therapie kann das Dämmerungssehen beeinträchtigt sein. Dies sollte bei der Teilnahme am Straßenverkehr beachtet werden.  

Acitretin in Schwangerschaft und Stillzeit

Die Gefahr, dass ein schwer missgebildetes Kind geboren wird, ist extrem hoch, wenn Acitretin vor oder während der Schwangerschaft eingenommen wird. Das gilt auch für geringe Dosen über einen kurzen Zeitraum. Aus diesem Grund muss alles daran gesetzt werden, eine Einnahme im zeitlichen Zusammenhang mit einer Schwangerschaft zu vermeiden. Für Frauen im gebärfähigen Alter gelten daher besondere Sicherheitsvorkehrungen:

• Vier Wochen vor, während und zwei Jahre nach der Therapie muss eine sichere Empfängnisverhütung gewährleistet sein. Dabei ist zu beachten, dass so genannte „Minipillen“, die nur Progesteron enthalten, unter der Therapie mit Acitretin möglicherweise in ihrer Wirkung beeinträchtigt sind.
• In den zwei Wochen vor Therapiebeginn muss sicherheitshalber noch ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen, dann wartet man die nächste Menstruation ab und startet 2-3 Tage nach Beginn der Blutung mit der Therapie. Auch während der Therapie wird die monatliche Durchführung eines Schwangerschaftstest empfohlen.
• Sollte es trotz all dieser Vorsichtsmaßnahmen zu einer Schwangerschaft kommen (bis zu 2 Jahre nach Therapie), sollte die Schwangerschaft wegen des hohen Missbildungsrisikos besonders sorgfältig überwacht bzw. über einen Schwangerschaftsabbruch nachgedacht werden.

Auch in der Stillzeit darf Acitretin nicht verabreicht werden, da der Wirkstoff in die Muttermilch übergehen kann.

Mögliche Nebenwirkungen

Die meisten Nebenwirkungen von Acitretin sind dosisabhängig und gehen nach Dosisreduktion oder Absetzen des Medikaments wieder zurück.   Am häufigsten beobachtet man Symptome, die einer Vitamin-A-Überdosierung (A-Hypervitaminose) entsprechen. Dies äußert sich vor allem in einer übermäßigen Trockenheit von Haut und Schleimhäuten z.B. in Form von trockene Lippen (Cheilitis) und Mundwinkelrhagaden, Mundtrockenheit und vermehrtem Durst, trockener Nasenschleimhaut oder trockenen Augen. Durch Auftragen einer Fettsalbe auf die Lippen und einer milden Augensalbe können diese Beschwerden abgemildert werden.  

Möglicherweise bemerken Sie auch eine Verdünnung der Haut und eine vermehrte Abschuppung (vor allem an Handflächen und Fußsohlen). Dies kann mit einer erhöhten Verletzbarkeit der Haut einhergehen.  

Während der Behandlung kann ein Anstieg der Cholesterin- und Triglycerid-Werte auftreten – vor allem bei Patienten mit Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus, Übergewicht und hohem Alkoholkonsum. Bei einer Langzeittherapie ist damit möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Herz- Kreislauferkrankungen verbunden. Auch ein vorübergehender Anstieg der Leberwerte wird manchmal beobachtet.  

In der Langzeittherapie mit hohen Dosen kann es zur Verschlechterung einer vorher bestehenden Spinalkanalverengung (spinale Hyperostose), zum Auftreten neuer übermäßiger Verknöcherungen und zum vorzeitigen Verschluss der Wachstumsfugen kommen.   Ein vermehrtes Auftreten von Scheideninfektionen mit Hefepilzen (Candida albicans) wurde ebenfalls beobachtet.   Zu Beginn der Behandlung kann es zu einer vorübergehenden Verschlimmerung der Erkrankung kommen.  

Häufig (bei mehr als einem von 100 Behandelten aber weniger als bei einem von 10)

• „Klebrige“ Haut, Dermatitis, Hautrötung (Erythem), Juckreiz (Pruritus)
• Vermehrter Haarausfall, Nagelbrüchigkeit, Entzündungen des Nagelfalzes (Paronychie)

Gelegentlich (bei mehr als einem von 1000 Behandelten aber weniger als bei einem von 100)

• Kopfschmerzen
• Trockene Augen (Xerophthalmie) oder Bindehautentzündung (Konjunktivitis) – evtl. verbunden mit der Unfähigkeit Kontaktlinsen zu tragen
• Verschwommensehen oder vermindertes Nachtsehen
• Wasseransammlungen (Ödeme) z.B. in den Beinen, Flush-Symptomatik
• Entzündungen der Mundschleimhaut (Stomatitis) und des Zahnfleisches (Gingivitis)
• Geschmacksstörungen
• Epidermale Nekrolyse
• Schnupfen und Nasenbluten
• Rachenentzündung mit Heiserkeit (Pharyngitis)
• Blasige Hautablösungen (bullöse Eruptionen)
• Veränderung der Haarstruktur
• Muskel-, Gelenk- und Knochenschmerzen

Selten (mehr als einer von 10.000 Behandelten aber weniger als einer von 1000)

• Erhöhter Hirndruck (Pseudotumor cerebri) – Patienten mit starken Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Sehstörungen sollen daher Acitretin sofort absetzten und sich in neurologische Behandlung begeben.
• Hornhautgeschwüre des Auges
• Störungen des Magen-Darm-Traktes, Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis)
• Hepatitis, Gelbsucht (Ikterus)
• Erhöhte Lichtempfindlichkeit, Photosensibilitätsreaktionen
• Eitrige Infektionen
• Blutbildveränderungen (Verminderung der Zahl der roten und weißen Blutkörperchen, Verminderung oder Erhöhung der Zahl der Blutplättchen)
• Erhöhung der Blutsenkungsgeschwindigkeit
• Depressionen, Verhaltensstörungen
• Erhöhung der Harnsäurespiegel

Sehr selten (bei weniger als einem von 10.000 Behandelten)

• Fieber
• Verminderung der Knochensubstanz (Osteoporose)
• Verschlechterung des Hörvermögens

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten oder Wirkstoffen

Acitretin darf nicht zusammen angewandt werden mit:

• Methotrexat (bei Kombination erhöhtes Hepatitisrisiko)
• Tetracyclin (beide Medikamente erhöhen das Risiko für einen erhöhten Hirndruck)
• Vitamin A (z.B. in Multivitamin-Präparaten) und anderen Retinoide (erhöhte Gefahr der Vitamin-A-Überdosierung)
• „Minipillen“, die nur Progesteron enthalten (verminderte Wirksamkeit der Pille mit der Gefahr ungewollter Schwangerschaften)
• Phenytoin (Antiepileptikum)

Eine Kombination von Acitretin und PUVA ist möglich.

Was sollte man sonst noch über Acitretin wissen?

Wenn Sie einmal die Einnahme einer Kapsel vergessen haben, sollten Sie nicht die doppelte Dosis nehmen sondern die Einnahme wie gewohnt fortsetzen. Haben Sie einmal versehentlich zu viel Acitretin-Kapseln eingenommen, können als Zeichen der akuten Vitamin-A-Überdosierung Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Schwindel auftreten. In diesen Fällen sollten Sie sofort einen Arzt oder ein Krankenhaus aufsuchen.   In den Leitlinien der Deutsche Dermatologischen Gesellschaft wird Acitretin als niedrig dosierte Monotherapie aufgrund mangelnder Wirksamkeit nicht empfohlen. Höhere Dosierungen sind wirksam, die Anwendung wird aber durch die dann häufiger auftretenden Nebenwirkungen eingeschränkt.   Lagerung: nicht über 25°  

Maria Weiß, Ärztin

Verwendete Literatur:

• Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris der Deutschen Gesellschaft für Dermatologie (AWMF Leitlinienregister 013/001)
• Fachinformation Neotigason