Vorbemerkung: Das Medikament Raptiva ist mittlerweile nicht mehr auf dem Markt. Wir halten diesen Text fest, weil er zeigt, wie zu seiner Markteinführung argumentiert wurde.

Biologics: Bequem, dauerhaft wirkend und risikolos! Ein Wundermittel für Psoriatiker?

In Berlin fand am 30. Oktober 2004 auf Einladung des Pharmakonzerns Serono eine aufwändige Fortbildungsveranstaltung statt. Jeder fünfte deutsche Hautarzt war gekommen. Viele namhafte Dermatologen hielten Vorträge. Anlass war, dass das Serono-Produkt Raptiva für die EU zugelassen wurde. Raptiva gehörte zur damals neuen Wirkstoff-Generation der "Biologics".

Die Werbung versprach viel: nur einmal in der Woche den Wirkstoff spritzen und die Stellen sind fast völlig weg. Serono meinte, dass Psoriatiker mit Raptiva ein nahezu "normales" Leben führen können: Vergessen das stundenlanges Eincremen, vergessen die riskanten Medikamente und vergessen die vielen Einschränkungen und Ängste im täglichen Leben. Mit einem Preis um die 1.300 € herum pro Monat gehörte Raptiva ganz eindeutig zu den "höherpreisigen" Medikamenten.

Psoriasis ist eine schwere Erkrankung und schränkt die Lebensqualität deutlich ein

Professor Wolfram Sterry (Berlin) machte bei der Veranstaltung deutlich, dass die Psoriasis in der Öffentlichkeit, aber auch bei den Hautärzten selbst, völlig unterschätzt worden ist. Sehr viele Dermatologen halten Schuppenflechte immer noch für ein "kosmetisches Problem". Obgleich die Patienten lebenslang von der Schuppenflechte betroffen sind, schienen sie sich zu arrangieren. Das stimmt nicht! Psoriatiker sind objektiv in ihrem Leben stark eingeschränkt. Man erfährt es selten, weil viele sich zurückziehen, die Öffentlichkeit meiden und sich ihrer Krankheit eher schämen.

1999 wurde in einer Studie untersucht, wie stark Patienten mit den verschiedensten Krankheiten körperlich und psychisch belastet sind. Bei körperlichen Belastungen kommt die Psoriasis gleich an zweiter Stelle hinter Herzinsuffizienz-Patienten. Kranke mit Krebs, Diabetes oder Herzinfarkt sind weniger physisch belastet oder eingeschränkt.

Bei der psychischen Belastung steht die Psoriasis noch an dritter Stelle - nach Depression und chronischer Lungenerkrankung und weit vor Hautkrebs oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.

Zu den körperlichen Belastungen gehören z.B. das Jucken und Kratzen vor allem bei großflächigen Stellen, die eingeschränkte Bewegungsfähigkeit an Händen und Füßen, die Nebenwirkungen von starken Medikamenten oder Bestrahlungen sowie Begleit- und Folge-Erkrankungen.

Zu den psychischen Belastungen gehören vor allem

• das Gefühl, von der Umwelt gemieden zu werden
• keinen Partner zu finden
• beruflich oder schulisch eingeschränkt zu sein
• Freizeit- und andere soziale Aktivitäten zu meiden
• als unsauber zu gelten wegen der vielen Schuppen auf der Kleidung
• zu Hause lange Behandlungszeiten zu benötigen
• sich zu schämen oder etwas peinlich zu finden
• generell unsicherer und weniger selbstbewusst zu sein.

Psoriasis ist nicht lebensbedrohlich, aber lebenszerstörend

Professor Jörg Prinz (München) verwies darauf, dass die Psoriasis nicht nur die drittschwerste Krankheit ist, wenn man alle Belastungen berücksichtigt. Psoriatiker leiden auch länger als andere schwer Erkrankte, weil die Krankheit meist schon früher auftritt als übliche Alterserkrankungen.

• 75% der Psoriatiker erklären, dass die Krankheit ihr alltägliches Leben deutlich beeinflusst.
• 40% stellen ihre Bekleidung darauf ein.
• 36% leiden unter Schlafstörungen beispielsweise wegen des Juckreizes.
• 26% haben ihre Aktivitäten deshalb eingeschränkt.
• 25% haben schon an Selbstmord gedacht.

Folgen dieser Belastung können sein:

• Alkoholismus
• Depression
• Selbstmord
• Fettleibigkeit
• Insulinresistenz
• Gefäßerkrankungen

Psoriatiker sterben wegen dieser Belastungen früher als andere.

Therapien halfen nur vorübergehend

Obgleich sie viel Zeit und Geld aufwenden müssen, sind die meisten Psoriatiker nach Abschluss einer Therapie durchschnittlich nur sechs Monate erscheinungsfrei. Je nach Umfang müssen sich Betroffene bis zu 3 ½ Stunden pro Tag Zeit für die Behandlung nehmen. Arztbesuche und ständige Klinikaufenthalte belasten den Patienten und bedeuten für viele ein berufliches Risiko. Der Behandlungsaufwand ist unter heutigen Lebensumständen eigentlich unzumutbar, für viele sogar ein Albtraum. Die Hälfte der Psoriatiker hält sich nicht an die Auflagen des Arztes.

Kommt dann nach so kurzer Zeit wieder ein Rückfall, sind die Betroffenen frustriert und verzweifelt. Und das nicht nur einmal, sondern fast jedes Jahr erneut.

Es gibt keine Therapie für die Psoriasis, die eine dauerhafte Erscheinungsfreiheit gewährleistet. Auch Ärzte sind hilflos, wenn Patienten praktisch alles durchlaufen haben und irgendwann "austherapiert" sind.

"Biomedizin" – ein Triumph der Forschung?

Professor Georg Stingl (Wien) verwies darauf, dass die Biologics das Ergebnis langjähriger Forschung sind.

Die Psoriasis entsteht im Immunsystem. Dabei ist bis heute strittig, ob sie von außen oder von innen angestoßen wird. Im ersten Fall würde ein bisher unbekanntes Antigen (vom Körper als fremd erkannte Substanz) die Psoriasis bewirken. Im zweiten Fall wären es körpereigene Zellen, die fälschlicherweise vom Immunssystem als Fremdsubstanz interpretiert werden.

In jedem Fall docken sich "Antigen-präsentierende Zellen" (APCs) an die Lymphozyten ("T-Zellen") an und bewirken damit die Meldung "körperfremde Substanz eingedrungen". Dadurch werden die T-Zellen aktiviert und sorgen dafür, dass "Entzündungszellen" gebildet werden. Die sollen die Eindringlinge bekämpfen.

Biologics blockieren diese Reaktion. Efalizumab (Raptiva) und Alefacept (Amevive) zum Beispiel blockieren diese Gefahrenmeldung, indem sie den Teil der T-Zelle besetzt halten, von dem die Botschaft aufgenommen wird (Rezeptor). Infliximab (Remicade) und Etanercept (Enbrel) dagegen blockieren den Befehl der T-Zelle, Entzündungszellen zu bilden.

Biologics sind biotechnisch hergestellte Eiweißstoffe (Proteine), die direkt in das Immunsystem des Patienten eingreifen. Vereinfacht ausgedrückt verhindern sie, dass sich diejenigen weißen Blutkörperchen vermehren, die für die Schuppenflechte verantwortlich gemacht werden.

Ein Durchbruch bei den Psoriasis-Therapien

Professor Thomas A. Luger (Münster) beschreibt den Wirkstoff Efalizumab (Raptiva) als einen künstlich hergestellten Anti-Körper, d.h. ein neues Molekül. Traditionelle Medikamente zerstören T-Zellen, um damit das Immunsystem zu weniger Aktivität zu zwingen ("immunsupressiv"). Raptiva dagegen lässt die T-Zellen leben; ihre Zahl wird nicht gesenkt. Der Körper bleibt dadurch gegen Infektionen von außen weiterhin abwehrbereit. Andere Biologics mit höherem "Mausanteil" schwächen das Immunsystem. Die Patienten riskieren deutlich mehr Infektionen.

Mit Raptiva sind bis zur Zulassung mehr als 3.000 Patienten ein bis drei Jahre langbehandelt. Nach zwölf Wochen Therapie war bei 56 % der Patienten die Psoriasis um mehr als 50 Prozent zurückgegangen, bei 28 % betrug die Besserung sogar 75 Prozent. Damit liegt die Erfolgsquote höher als bei bisherigen Psoriasistherapien. Bei einer Langzeittherapie (6 Monate) hat sich der Zustand von 2/3 aller Patienten erheblich verbessert. Bei einer dreimonatigen Behandlung sind Patienten weitere drei Monate erscheinungsfrei.

Selbst wer bisher schlecht auf herkömmliche Therapien ansprach, konnte mit guten Ergebnissen rechnen. Raptiva sollte sich für eine dauerhafte Therapie eignen – d.h. der Patient setzt das Medikament nicht mehr ab. Es sollte nicht bei Schwangerschaft angewendet und Impfungen sollten vermieden werden.

Nebenwirkungen waren grippeähnliche Symptome (z.B. Gliederschwäche, erhöhte Temperatur, Müdigkeit), die aber von den meisten Patienten als "erträglich" eingeschätzt wurden. Sie ließen im Laufe der Behandlungen nach. Bei einer dauerhaften Anwendung gab es keine neuen Nebenwirkungen. Niemand konnte aber schon damals sagen, wie das Medikament über sehr viele Jahre wirkt. Im Beobachtungszeitraum von drei Jahren konnte kein Tumor-Risiko festgestellt werden. Schwere Infektionen - wie bei anderen Biologics - traten bei 0,4 % der Patienten auf.

Nicht alle Patienten sprachen auf Raptiva gleich gut an. Bei einem Drittel wirkte es nicht ausreichend. Spätestens nach 12 Wochen sollte entschieden werden, ob Raptiva weiter gegeben werden soll. Wer das Medikament absetzte, riskierte, dass sich seine Psoriasis verschlimmert (Rebound-Effekt). Dr. Bernhard Kaumanns (Serono) wies darauf hin, dass das nur für Patienten gilt, die nach Absetzen der Therapie für viele Wochen ohne jegliche Therapie bleiben. Professor Kristian Reich (damals Göttingen) betonte, dass man diejenigen Psoriatiker finden müsste, die auf Raptiva gut ansprechen würden. Für sie wäre es ein Mittel erster Wahl.

Professor Sterry betonte, dass es weltweit keinen Dermatologen gäbe, der diese Therapie aus grundsätzlichen Erwägungen ablehne, weil die Erfolge so eindeutig seien.

Das Thema Geld

Professor Matthias Augustin (Hamburg) verwies darauf, dass schon jetzt die Behandlung eines Psoriasis-Patienten teuer ist. 2003 waren das durchschnittlich 6.709 €, bei Medikamenten-Einnahme sogar 7.148 € und bei schwersten, eigentlich "therapieresistenten" Fällen sogar 8.831 €. Darin sind 800 € Eigenleistungen der Patienten enthalten. Die werden sich ab 2004 um 200 bis 300 € erhöhen. Die Behandlung mit Raptiva wird pro Jahr 16.000 € kosten.

Krankenkassen nicht grundsätzlich gegen Kostenübernahme

Rolf D. Müller (AOK Berlin) verwies darauf, dass die Kassen sehr genau beobachten werden, in welchen Fällen die teuren Biologics medizinisch unumgänglich sind. Seit 2004 gibt es ein "Institut für Wirtschaftlichkeit und Qualität im Gesundheitswesen". Diese Einrichtung prüft die Kosten und den Nutzen von neuen Medikamenten. In Berlin z.B. haben die Kassen schon jetzt 4,1 % des Budgets für Innovationen bewilligt. Praxen, die einen Therapieschwerpunkt haben, dürfen schon jetzt "höherpreisige" Medikamente verordnen. In allen Fällen müssen die Hautärzte aber diese teuren Therapien genau begründen und dokumentieren.

Schwierige Fälle müssen teuer sein dürfen

Dr. Erich Schubert (Würzburg) forderte, dass neue, wirkungsvolle Medikamente nicht nur denjenigen vorbehalten sein dürfen, die es sich (privat) leisten können. Wie bei anderen schweren Erkrankungen müssen auch Psoriatiker hochwertige Behandlungen beanspruchen dürfen.

Offiziell war Raptiva nur für schwere und mittelschwere Fälle zugelassen. Aber diese Begriffe sind verhandelbar. "Schwer" heißt nicht nur, dass große Flächen befallen sein müssen. Es kann auch heißen, dass es um entscheidende Körperregionen (Gesicht, Hände, Füße) mit einschneidenden Folgen für den Patienten geht und bisherige Therapien erfolglos waren.

Viele Medikamente wirken besser, wenn sie nach dem biologischen Rhythmus eingenommen werden. Den muss allerdings jeder für sich finden.

Viele Medikamente sprechen besser an, wenn sie abhängig vom biologischen Rhythmus eingenommen werden. Der ist von Mensch zu Mensch unterschiedlich. So muss also ganz individuell entschieden werden, wann die beste Tageszeit für welches Medikament gekommen ist. Das berichtete die "Neue Apotheken Illustrierte" im Februar 2004.

Wenn man den richtigen Zeitpunkt wählt, kann man mit weniger Medikamenten gleich große oder sogar größere Therapieeffekte erzielen. So reagieren viele Asthmatiker stärker auf Kortisonpräparate, die sie am Nachmittag einnehmen.

Rheuma- und damit auch Mittel gegen Psoriasis arthritis sind abends verträglicher. Dann gibt es weniger Magenprobleme. Magenschleimhautentzündungen sind eine häufige, unangenehme Nebenwirkung besonders der Schmerzmittel, die gegen Rheuma helfen. Daher empfiehlt sich in der Regel die Einnahme am Abend - zumal die Beschwerden bei Rheuma am frühen Morgen meist am stärksten sind. Wichtig: Wer an einer verschleißbedingten "degenerativen" Gelenkerkrankung (Arthrose) leidet, sollte seine Medikamente am Morgen einnehmen.

Viele blutdrucksenkende Mittel entfalten ihren Effekt am besten ganz früh am Morgen. Gegen sechs Uhr werden Hormone ausgeschüttet, die das Herz-Kreislauf-System in Schwung bringen und den Blutdruck steigen lassen. Optimal wäre es, diese Präparate etwa zwei Stunden davor einzunehmen. Da dies im Schlaf nicht möglich ist, gilt die Empfehlung, die Tabletten gleich beim Aufwachen mit einem Glas Wasser zu schlucken. Auch Schilddrüsenhormone sollten frühmorgens, mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück, eingenommen werden.

Wer vom Arzt "drei mal täglich" mit auf den Weg bekommt, sollte sich den Wecker stellen: Die beste Wirkung ist zu spüren, wenn dann wirklich alle acht Stunden geschmiert oder geschluckt wird.

Ziel der Acht-Stunden-Regel ist, einen gleichmäßigen Blutspiegel des Medikamentes über den ganzen Tag zu erreichen. Die Mahlzeiten sind keine guten Anhaltspunkte, weil sie in aller Regel näher beieinander liegen. Einen Rhythmus, der um sechs Uhr morgens beginnt und die nächsten Einnahmen dann um 14 und 22 Uhr hat, können auch bettlägerige Kranke gut einhalten.

"Zweimal täglich" soll entsprechend mit 12 Stunden Abstand eingeteilt werden. Zu welcher Uhrzeit eine einmalige Einnahme vorgenommen wird, ist bei den meisten Medikamenten egal. Dann ist es aber wichtig, täglich den gleichen Zeitpunkt einzuhalten.

Quelle: ots; "Neue Apotheken Illustrierte", Februar 2004; "Apotheken-Umschau" )

Schon vorher schürte Alefacept hohe Erwartungen:

Zitat

Große Hoffnung setzt das Unternehmen (Biogen; die Red.) auf ein neu entwickeltes Medikament gegen die Schuppenflechte - "Amevive" - für das mit einer Marktzulassung in den USA und Europa im Jahr 2002 gerechnet wird. "Wir glauben, dass ,Amevive' ein Produkt ist, das wirklich hilft und das unser nächster Blockbuster werden könnte", betonte der deutsche Marketingchef Frank Alkenbrecher am Montag in Berlin. (...) Falls "Amevive" Erfolg haben wird, würde Biogen die Mitarbeiterzahl in der deutschen Zentrale in Ismaning bei München von derzeit 40 verdoppeln.

(Zitat aus der Berliner Morgenpost vom 11. Juni 2000)

Bereits im Jahr zuvor berichtete der "Stern" über den Wirkstoff:

Zitat

Drei Monate lang wurde den Probanden das Arzneimittel einmal wöchentlich in die Venen gespritzt. Spezifische Nebenwirkungen wurden nicht festgestellt. Genaue Zahlen hält die Firma Biogen zwar noch zurück, doch die eingeweihte Fachwelt beschreibt die Studienergebnisse als sehr er mutigend: Etwa die Hälfte der Probanden habe ab der zweiten Woche »wesentliche Verbesserungen gespürt«,bei einigen seien die entzündlichen Hautplaques abgeheilt. (...) Der Deutsche Psoriasis Bund (DPB) in Hamburg warnt indes vor verfrühter Euphorie. "Noch in den sechziger Jahren wurden Psoriatiker mit Arsen behandelt", sagt DPB-Geschäftsführer Hans-Detlev Kunz, "das half, aber danach sind einige Patienten an Krebs gestorben."

(Zitat aus dem "Stern" 27/1999)

In den Phase II-Studien wurde Alefacept 1-mal pro Woche für 12 Wochen intravenös oder intramuskulär bei Patienten mit Psoriasis vulgaris verabreicht. Die bei diesen Patienten beobachtete Besserung hielt etwa sieben bis neun Monate an.

Auch spätere Phase-III-Studien waren erfolgreich. Bei den Testpersonen ergab sich ein Rückgang des PASI um 75 Prozent oder mehr – sowohl bei denen, die den Wirkstoff intramuskulär gespritzt bekamen als auch bei der Gruppe mit einer intravenösen Gabe. In den USA wurde Amevive dann später auch in zwei Dosierungen verkauft - eine für intramuskuläre und eine für intravenöse Spritzen.

Sie wurden 12 Wochen mit dem Mittel behandelt. Über 1.100 Patienten nahmen an der Placebo-kontrollierten Studie teil. Mindestens 10 Prozent ihres Körpers war mit Schuppenflechten bedeckt. Die Nebenwirkungen waren ähnlich denen der Placebo-Gruppe. Auch die Lebensqualität verbesserte sich.

Weitere Studien sollten die Wirksamkeit von Alefacept bei der Psoriasis arthritis klären.

Zu den Ergebnissen der Phase III-Studie befand sich eine Publikation in Arbeit, deren Veröffentlichung im Laufe des Jahres 2002 zu erwarten war.

Für Kinder und Jugendliche sollte Alefacept zunächst nicht zugelassen werden.

Das Beratergremium der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA hatte am 23. Mai 2002 die Zulassung von Amevive empfohlen. Am 31. Januar 2003 war es dann soweit – die FDA ließ Amevive für den US-Markt zu.

Gail M. Zimmermann, damals Präsidentin der US-amerikanischen Selbsthilfeorganisation "National Psoriasis Foundation", ließ sich damals so zitieren: "Amevive könnte der größte Fortschritt der letzten 20 Jahre in der Psoriasis-Therapie sein."

Nach eigenen Angaben hatte Biogen damals 15 Jahre Forschung in Amevive gesteckt.

Durch den selektiven Wirkmechanismus werden laut Hersteller nur diejenigen Immunzellen ("aktivierte T-Zellen") eliminiert, die die Psoriasis auslösen. In den Studien wurde keine erhöhte Infektionsgefahr gesehen. Weiterhin wurden in der Phase II-Studie keine Leberschädigungen, keine Nierenschädigungen und keine Durchfälle erfasst. Es gab auch keinen Rebound-Effekt nach Absetzen.

Wirkliche Langzeitdaten konnte es bei einem gerade entwickelten Präparat logischerweise noch nicht geben. Um mehr Daten zu sammeln, sollten Langzeitstudien an verschiedenen Kliniken auch in Deutschland laufen.

Spätestens bei den Informationen zur Zulassung in den USA wurde dann auch über mögliche Nebenwirkungen gesprochen: Bei zwei Prozent der Studienteilnehmer wurden Nebenwirkungen deutlich. Das waren

• Entzündungen im Rachen
• Benommenheit
• Husten
• Übelkeit
• Juckreiz
• Muskelschmerzen
• Schüttelfrost und
• Schmerzen an der Einstichstelle der Spritze
• Was, wieviel, wie teuer?

Doch während das Präparat mit dem Namen Amevive in den USA zugelassen wurde, kam es dazu in Deutschland und Europa nie: Der Hersteller Biogen-Idec verschob die Zulassung "um mehrere Jahre". Hintergrund: Die europäische Arzneimittelbehörde forderte von der Firma zusätzliche Informationen, vor allem klinische. Biogen meinte daraufhin, dass die neuerlich geforderten Studien "mehrere Jahre" in Anspruch nehmen könnnten.

Der Preis - der für die meisten deutschen Patienten interessanteste Aspekt - ließ freilich schon vorher viele Hoffnung schwinden. Pro "Behandlungsdurchgang" – also für eine Behandlungsserie von zwölf Wochen – wurde für die USA bei der Zulassung ein Preis von 7.000 bis 10.000 Dollar, abhängig von der Dosis, angekündigt.

Im Jahr 2003 fusionierten die Biotech-Firmen Biogen und Idec zu Biogen-Idec.

Links zum Thema Amevive (Alefacept)

Japanischer Pilz bremst Überreaktionen des Immunsystems
Artikel in der Tageszeitung "Die Welt" vom 16. Oktober 2001 über den Wirkstoff Alefacept und seine Wirkweise

Neue Immuntherapien bei Psoriasis
Pressemitteilung der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften anlässlich des 10. Kongresses der Europäischen Akademie für Dermatologie und Venerologie in München mit Erläuterung der Wirkweise von Alefacept

Psoriasis: Hilfe durch Targeting von T-Lymphozyten?
Deutsches Ärzteblatt, 99/2002

Pressemitteilung des Herstellers Biogen-Idec
zur Zulassung in den USA

Amevive kommt vielleicht als Diabetes-Medikament zurück (engl.)
Amevive könnte in der Behandlung der Diabetes zum Einsatz kommen.