• Mit dem Wirkstoff Tofacitnib (Xeljanz) sollen folgende Patientengruppen möglichst nicht mehr behandelt werden:
  - wer über 65 Jahre alt ist,
  - wer raucht oder früher geraucht hat.
  - wer gefährdet ist, an Herz-/Kreislaufproblemen oder bösartigem Krebs zu erkranken.
• Für diese Personengruppen erhöht Tofacitinib das Risiko eines schweren Herz-Kreislauf-Ereignisses und von Krebserkrankungen (außer weißen Hautkrebs).
  Das ist unabhängig davon,
  - wegen welcher Erkrankung man mit Tofacitib behandelt wird und
   - wie viel man davon täglich einnimmt (Dosis).
• Betroffene Patienten sollten mit ihrem Arzt besprechen, ob es alternative Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn trotzdem mit Tofacitinib weiterbehandelt werden muss, sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchzuführen.

Diese Beschränkungen sind das Ergebnis einer erneuten Risikoüberprüfung durch die Europäischen Arzneimittel Behörde (EMA). Das gab die die Herstellerfirma Pfizer im Juni 2021 bekannt. Das Risiko von schweren Arzneimittelwirkungen musste noch einmal neu bewertet werden. Denn im Februar 2021 informierten die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA und der Pharmakonzern Pfizer über bis dahin nicht bekannte, gefährliche bis hin zu tödlichen Folgen. Das hatte eine Langzeit-Sicherheitsstudie ergeben. An der hatten mehr als 4.000 Patienten teilgenommen. Die waren älter als 50 Jahre und hatten mindestens einen Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Probleme. Genau das ist überwiegend der typische Tofacitinib-Patient.

Verglichen wurden sie mit Gleichbetroffenen, die mit TNF-Alpha-Blockern (Adalimumab oder Etanercept) behandelt wurden. Die Tofacitinib-Patienten erkrankten häufiger an (Lungen-) Krebs als Betroffene in der Vergleichsgruppe. Außerdem traten bei ihnen öfters schwere "herzbezogene" Ereignisse auf – vor allem Herzinfarkte. Das war unabhängig davon, welche Dosierung sie eingenommen hatten. Es betraf also alle Tofacitinib-Patienten.

Xeljanz wird bei Psoriasis arthritis und Rheumatoider Arthritis in einer Dosis von 5 mg zweimal täglich eingenommen. In dieser Gruppe erkrankten 4,2 Prozent der Teilnehmer an Krebs, in der Biologika-Gruppe dagegen 2,9 Prozent. Schwere Herz-Kreislauf-Ereignisse gab es bei 3,2 Prozent der Tofacitinib-Patienten gegenüber 2,6 Prozent bei den Biologika- Behandelten. Mit einem erneuten „Rote-Hand-Brief“ warnte die Herstellerfirma Pfizer deshalb die Öffentlichkeit im März 2021.

Mehrere Warnungen gingen voraus 

Im März 2019 gab es eine erste Warnung. Die bezog sich in der EU nicht auf Psoriasis arthritis- oder Rheumatoide-Arthritis-Patienten, denn für die ist nur die geringe Dosis zugelassen. In der EU darf die erhöhte Dosierung (2-mal je 10 mg pro Tag) nur bei Colitis ulcerosa angewendet werden. Bei dieser Dosis kam eine Lungenembolie 5-mal häufiger vor und es starben mehr Studienteilnehmer daran als in der Vergleichsgruppe. Das Fazit schon "damals": Patienten und Ärzte sollten vorsichtshalber bei allen mit Tofacitinib Behandelten auf Zeichen und Symptome von Lungenembolie achten.

Im Mai 2019 wurde genau aufgeführt, welche Patienten nicht mit der höheren Dosis behandelt werden dürfen – nämlich alle Patienten mit

• Herzschwäche
• Blutgerinnungsstörungen
• früheren Thrombose-Ereignissen (einschließlich Lungenembolie)
• Krebs
• sowie Risikogruppen (Raucher, Übergewichtige, Senioren und Bewegungsarme). Außerdem gehören Frauen dazu, die „die Pille“ einnehmen.

Im Oktober 2019 riet der Sicherheitsausschuss (PRAC) der europäischen Zulassungsbehörde (EMA), das Präparat deshalb mit Vorsicht anzuwenden.

Im März 2020 wurden die Warnungen erneut präzisiert: Wiederum ging es um Rheuma-Patienten, die die in der EU nicht erlaubte höhere Dosis bekommen. Bei denen wurden nicht nur vermehrt Blutgerinnsel in der Lunge festgestellt, sondern es starben auch mehr dieser Patienten daran. Außerdem seien verstärkt tiefe Venenthrombosen aufgetreten. Das „ist nach dem Herzinfarkt und Schlaganfall die dritthäufigste akut auftretende kardiovaskuläre Erkrankung“. Erstmals wurde empfohlen, alle Tofacitinib-Patienten über 65 Jahre möglichst auf ein anderes Mittel umzustellen, denn sie seien zusätzlich infektionsanfälliger und hätten deshalb ein höheres Risiko daran zu sterben. 

Bisher kein erhöhtes Krebsrisiko beobachtet

Professor Burmeister ist ein international anerkannter Rheumatologe von der Berliner Charité. Er weist auf unsere Nachfrage auf die in der Praxis erhobenen Daten hin. Die hätten kein erhöhtes Krebsrisiko von Tofacitinib gegenüber anderen Medikamenten festgestellt. Das bestätigen z.B. 13 Beobachtungsstudien von 2012 - 2018  In den USA gibt es ein Rheuma-Register, das die Daten von über 50.000 Patienten speichert. Die Auswertung von 2012 bis 2019 ergab, dass Tofacitinib-Patienten nicht häufiger an Krebs erkranken würden, als diejenigen, die mit Biologika behandelt wurden. 

Es fällt schwer zu entscheiden, wie groß das Risiko tatsächlich ist. Beobachtungen und Meldungen an ein Register sammeln die Fallzahlen schwerwiegender Arzneimittelwirkungen von möglichst vielen Patienten in der Praxis. Im stressigen Praxisalltag aber unterlaufen eher Fehler und Schludrigkeiten. Eine wissenschaftliche Studie, die ausdrücklich zur Nachbeobachtung gedacht war, kann dagegen tatsächliche Zusammenhängen exakter erfassen. Siehe auch: „Psoriasis-Register – Sicherheit im Blick“. Aber sie bezieht sich auf deutlich weniger Patienten, als alle bekannten "Real-Word-Studies".

Xeljanz-Anwender sollten das Risiko kennen

Über das Endergebnis im Februar 2021 hat als erstes das arznei-telegramm berichtet. Schon vor der Zulassung sei aufgefallen, dass es mehr Fälle von Lungenkrebs gegeben habe als bei vergleichbaren Medikamenten. Die EMA hätte das Präparat aus diesem Grund zunächst nicht zugelassen. Der Hersteller Pfizer wurde deshalb von der FDA verpflichtet, eine so genannte „ORAL-Surveillance-Studie“ über fünf Jahre durchzuführen.

Die Redaktion des arznei-telegramms hielt die vorliegenden Daten für „bedenklich“. Sie bewertete die Nutzen-Schaden-Bilanz bei allen Erkrankungen, für die der Wirkstoff zugelassen ist, als „negativ.“ Ihr Fazit: JAK-Hemmer sollten nicht mehr neu verschrieben werden. Wer bisher damit behandelt wurde, sollte über die Risiken aufgeklärt und möglichst auf einen anderen Wirkstoff umgestellt werden. Wenn es sich bestätige, dass auch unter der niedrigen Dosierung häufiger Patienten sterben, müsse der Wirkstoff Tofacitinib vom Markt genommen werden.

Im Gegensatz zur ersten Reaktion des arznei-telegramms hat der EMA-Sicherheitsausschuss (PRAC) dann im Juni 2021 nur für die oben genannten Personengruppen vor Tofacitinib gewarnt. Alle anderen würden keine höheren Risiken eingehen.

Was tun als Patient?

Diejenigen, die weiterhin mit diesem Wirkstoff behandelt werden, sollten gemeinsam mit dem Arzt besprechen, was regelmäßig zu kontrollieren ist. Es kommt darauf an, erste Anzeichen von Lungenkrebs, Lungenembolie, Venenthrombose oder Herzinfarkte zu erkennen. Auch sollte regelmäßig eine Krebsvorsorge durchgeführt werden.

Alles, was bisher bekannt geworden ist, verunsichert vermutlich nicht nur Patienten. Mögliche schwerwiegende bis tödliche Folgen gehen über das hinaus, was von anderen Präparaten gegen chronisch-entzündliche Gelenkerkrankungen bekannt ist. Es ist vermutlich überwiegend die typische Zielgruppe des Wirkstoffs, die jetzt darauf verzichten soll. Es ist eher unwahrscheinlich, aber nicht völlig ausgeschlossen, dass in Zukunft weitere Risikogruppen bekannt werden. Unwahrscheinlich, weil das Präparat Xeljanz in den USA seit 2012, in der Schweiz seit 2013 und in der EU seit 2017 zugelassen ist. Möglich, weil es bei jedem Medikament Langzeitwirkungen geben kann, die sich erst nach sehr langer Zeit zeigen.

Tipps zum Weiterlesen

• EMA startet Sicherheits-Review zu Januskinase-Hemmern (Pharmazeutische Zeitung, Februar 2022)
• FDA: Xeljanz (Tofacitinib): Erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiale Ereignisse sowie Tumore
  (Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheken (AMK)
• Tofacitinib: Nutzen-Schaden-Verhältnis sorgsam abwägen! Deutsche Apotheker Zeitung (DAZ)
• Bei Xeljanz auf die Lunge achten
• Xeljanz – was ist das und wie wird es angewendet

Für das Medikament Xeljanz® gibt es immer wieder Warnhinweise. Dieser Artikel bezieht sich nur auf die Situation in 2019. In 2020 wurde vor schwerwiegenden, auch tödlichen Infektionen und Venen-Thrombosen gewarnt. 2021 ergab eine Sicherheitsstudie ein erhöhtes Risiko für (Lungen-) Krebs und Herzinfarkte. Dazu gibt es einen gesonderten Artikel.

Patienten, die mit dem Medikament Xeljanz behandelt werden, sollten sofort zum Arzt gehen, wenn sie Beschwerden beim Atmen haben, es in in der Brust oder im oberen Rückenbereich schmerzt, sie Blut aushusten, sie übermäßig schwitzen oder sich ihre Haut bläulich färbt. Darüber informiert die Europäische Arzneimittel Agentur (EMA) in einer Presseerklärung. Der Grund: Die Symptome könnten ein Zeichen für ein Blutgerinnsel in der Lunge sein – eine Lungenembolie. Ärzte sollen alle Xeljanz-Patienten danach fragen, ob sie zu einer Risikogruppe gehören. Denn gefährdete Patienten sollten nur noch vorsichtig mit dem Medikament behandelt werden. Die Gefahr besteht für diejenigen, die 10 mg zweimal täglich einnehmen. Bei Psoriasis Arthritis beträgt die Dosis dagegen nur die Hälfte, also 5 mg zweimal am Tag. Aber über 65-Jährige sollten auch bei der niedrigeren Dosis das Medikament wechseln.

Xeljanz (Wirkstoff Tofacitinib) gehört zu der Wirkstoffgruppe der JAK-Hemmer. Es wird unter anderem bei Psoriasis arthritis (PsA) und Rheumatoider Arthritis verschrieben. Die Patienten erhalten zweimal am Tag 5 mg des Wirkstoffes. Bei klinischen Prüfungen mit der doppelten Menge (2-mal 10 mg) hat es bei gefährdeten Patientengruppen häufiger Lungenembolien und mehr Todesfälle gegeben. Jetzt ist klar, dass auch bei der niedrigen Dosierung ein erhöhtes Risiko besteht.

Ende Oktober 2019 hat die EMA veröffentlicht, was eine Arzneimittel-Sicherheitsprüfung ergeben hat: Das Risiko, an einer schwerwiegenden Lungenembolie zu erkranken, ist bei Xeljanz-Patienten gegenüber TNF-Alpha-Hemmer erhöht. Es wird empfohlen, Xeljanz dann zurückhaltend zu verschreiben, wenn Patienten ein höheres Lungen-Embolie-Risiko haben.

Gefährdet sind Xeljanz-Patienten mit

• Herzschwäche
• Krebs
• erblicher Gerinnungsstörung
• früherer Lungenembolie
• Fettleibigkeit (Adipositas)
• Diabetes
• Bluthochdruck

und bei

• Einnahme von Verhütungsmitteln mit Hormonkombinationen
• stark eingeschränkter oder aufgehobener Beweglichkeit
• Rauchern und
• Älteren (über 65-Jährige sollten Xeljanz nur bei fehlenden Alternativen einnehmen).

Lungenembolie wird jetzt in der Fachinformation als gelegentlich auftretende Nebenwirkung aufgezählt – sie ist demnach also bei 0,1 bis 1 Prozent der Patienten zu bemerken – oder, anders ausgedrückt, bei 1 bis 10 von 1000 Behandelten. Wohlgemerkt: Damit sind dann alle behandelten gemeint, egal, ob sie zu einer Risikogruppe gehören oder nicht.

Xeljanz ist der Handelsname eines Arzneimittels zur Therapie der aktiven Psoriasis arthritis, der Rheumatoiden Arthritis und der Colitis ulcerosa. Der Wirkstoff darin heißt Tofacitinib. In ersten Tests hieß die Substanz CP-690,550, zwischendurch auch mal Tasocitinib.

Es handelt sich um eine runde weiße Tablette.

Das Medikament ist rezeptpflichtig.

Hersteller ist die Firma Pfizer Pharma.

Wirkmechanismus

Xeljanz ist kein Biologikum, sondern gehört eher zu den Basismedikamenten und da zu den neueren Januskinase-Hemmern, kurz: JAK-Hemmern.

Im menschlichen Körper sind mehrere Eiweiße aktiv, die Januskinasen heißen und durchnumeriert sind. Vereinfacht gesagt verhalten sie sich wie Türsteher, wobei jeder für andere Dinge zuständig ist. Kommt zum Beispiel ein Bote mit einem Entzündungsstoff, nimmt der Türsteher die Botschaft entgegen und leitet sie in die Zellen weiter.

Tofacitinib kümmert sich um JAK1 bis JAK3 – konkreter: Es blockiert die drei. Die Botschaft versackt also einfach und kommt nicht in die Zellen.

Anwendung

Bei Psoriasis arthritis wird Xeljanz üblicherweise zweimal täglich eingenommen – morgens und abends je eine Tablette mit 5 mg. Hinzu kommt einmal wöchentlich die Therapie mit MTX – außer, es gibt dagegen andere Bedenken. Dann kann Xeljanz auch allein genommen werden.

Ob man das Medikament zum Essen nimmt oder nicht, ist egal.

Wer Probleme mit dem Schlucken hat, kann die Tabletten auch zerkleinern und mit Wasser einnehmen.

Wann darf Xeljanz nicht eingenommen werden?

Menschen mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) dürfen das Medikament nicht einnehmen. Das gleiche gilt für alle mit aktiver Tuberkulose, schweren Infektionen wie einer Sepsis oder opportunistischen Infektionen.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Der Wirkstoff Tofacitinib wird im Körper auf dem gleichen Weg abgebaut wie viele andere Medikamente, darunter so verbreitete wie Ketoconazol oder Fluconazol. Das heißt auch: Alle diese Medikamente drängeln sich auf dem gleichen Weg und es kann zu einem Stau oder zu Raserei kommen – bildlich gesprochen. Dann bleibt unter Umständen zu viel Tofacitinib im Körper oder es wird zu schnell abgebaut. Deshalb sollten Patienten, die eines dieser anderen Medikamente nehmen müssen, nur einmal am Tag eine Tablette Xeljanz nehmen. Welche Medikamente das sind, auf die zu achten ist, weiß der Arzt.

Xeljanz in Schwangerschaft und Stillzeit

Für die Anwendung in der Schwangerschaft oder in der Stillzeit gibt es keine guten Studien. Man hat den Wirkstoff bei Kaninchen und Ratten getestet und gesehen, dass er dort fruchtschädigend wirkte. Außerdem ging er – bei den Tieren – in die Muttermilch über, und da weiß man nicht, wie er sich im Nachwuchs auswirkt. Kurz und gut: Aus Vorsichtsgründen ist Xeljanz in der Schwangerschaft und in der Stillzeit keine Option.

Nebenwirkungen

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwere Infektionen wie Pneumonie, Zellulitis, Herpes Zoster, Harnwegsinfekt, Divertikulitis und Appendizitis. Auch andere Infektionen traten auf.

Während der klinischen Studien traten in den ersten drei Monaten am häufigsten diese Nebenwirkungen auf:

• Kopfschmerzen
• Infektionen der oberen Atemwege
• Nasopharyngitis
• Durchfall
• Übelkeit und
• Bluthochdruck

Fast vier Prozent der Teilnehmer mit Tofacitinib brachen die Studie wegen Nebenwirkungen ab. Häufigste Gründe unter den Infektionen waren Herpes zoster und Lungenentzündung.

Die Werte der Lipide – sowohl vom Cholesterin insgesamt als auch beim HDL- und beim LDL-Cholesterin – stiegen in Studien an. Sie blieben auch während der Behandlung weiter so hoch. Wenn Xeljanz abgesetzt wurde, gingen die Werte wieder zurück.

Nicht in klinischen Studien, aber später berichteten Anwender von Pilzinfektionen. Noch später wurde Akne als häufige Nebenwirkung deklariert.

Was bringt Xeljanz?

Bei allem Wichtigen, was es über die Nebenwirkungen zu wissen gibt, muss natürlich die Chance gesehen werden: Mit Xeljanz kann die Psoriasis arthritis besser werden. Ja, wirklich ?

Wie groß die Chancen stehen, wurde vor der Zulassung des Medikamentes in mehreren Studien untersucht.

In der Studie OPAL BROADEN bekamen einige Teilnehmer ein Scheinmedikament (Placebo), anderen Tofacitinib und weitere Adalimumab. Nach drei, sechs und zwölf Monaten wurde geschaut, wie sehr sich die Symptome der Psoriasis arthritis verbessert hatten.

Quelle: Fachinformation

Tipps zum Weiterlesen

Über die Anwendung bei Schuppenflechte

• Pfizer drug shows mixed results in psoriasis trials (Reuters; 09.10.2013)
• Informationen vom Hersteller über Ergebnisse einer Phase-III-Studie (09.10.2013)
• Eintrag im europäischen Verzeichnis klinischer Studien

Über die Anwendung bei Psoriasis arthritis

• Therapeutic Strategies in Psoriasis Patients with Psoriatic Arthritis: Focus on New Agents (BioDrugs, August 2013)
• Pressemitteilung des US-Herstellers zu Ergebnissen einer Phase-III-Studie (05.04.2016)
• Pressemitteilung des US-Herstellers zu weiteren Ergebnissen einer Phase-III-Studie namens OPAL (07.06.2016)
• Eintrag im europäischen Verzeichnis klinischer Studien

Neues über Tofacitinib in Kürze

• Juli 2023: Zu den gelisteten Nebenwirkungen ist nun noch Akne dazugekommen. Sie tritt häufig auf – also bei bis zu einem von zehn Anwendern. [Quelle]
• Dezember 2021: Xeljanz erhält die Zulassung zur Behandlung der Psoriasis arthritis bei Kindern ab 2 Jahren. [Quelle]
• März 2020: Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft warnt in einem "Rote-Hand-Brief" vor dem Einsatz der hohen Dosis Xeljanz (10 mg zweimal pro Tag). "Bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis arthritis sollte die Dosierung von zweimal täglich 5 mg nicht überschritten werden" heißt es. Grund sind. häufigere Thrombosen in tiefen Venen und in der Lunge. Außerdem sollen Patienten über 65 Jahren das Medikament nur bekommen, "wenn keine geeignete Alternative zur Verfügung steht". Hier ist der Grund ein zusätzlich erhöhtes Risiko für schwere Infektionen [Quelle].
• November 2019: Ein Expertengremium hat sich Daten aus einer noch laufenden Studie angesehen und dabei bemerkt, dass die, die neben einer rheumatischen Erkrankung auch ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben, unter Xeljanz öfter Thrombosen in tiefen Venen und in der Lunge bekamen – egal, welche Dosis Xeljanz sie nahmen. Diejenigen, die zweimal pro Tag je 10 Milligramm nahmen, hatten ein erhöhtes Risiko, ein Blutgerinnsel zu entwickeln. Leute über 65 entwickelten häufiger tödliche Infektionen. Schlussendlich rät dieses Expertengremium, Xeljanz mit Vorsicht bei Personen mit erhöhtem Thromboserisiko einzusetzen. [Quelle]
• Frühjahr 2019: Das Medikament kann auch gegen Colitis ulcerosa eingesetzt werden. [Beschluss vom Gemeinsamen Bundesausschuss]
• Oktober 2015: Die US-Arzneimittelbehörde FDA verweigert dem Hersteller Pfizer im Oktober 2015 die Zulassung für die Behandlung der Schuppenflechte mit Xeljanz, bis weitere Informationen zur Sicherheit des Medikamentes vorliegen. Im August 2016 zog der Hersteller den Antrag auf Zulassung von Xeljanz (für die Psoriasis) in den USA zurück.
• Juli 2013: In einer Studie wurde die Anwendung von Tofacitinib in einer Salbe getestet. Ergebnis: Sie wurde gut vertragen und wirkte gut.

Quellen:

• Fachinformation zu Xeljanz (abgerufen im April 2020)

Der Wirkstoff Tofacitinib hilft unter anderem bei Psoriasis, ist dafür aber nicht zugelassen. Nun hat er einem jungen Mann mit einer seltenen Haarausfall-Erkrankung seine Haarpracht zurückgebracht. Forscher wollen das Medikament jetzt in Salbenform weiter testen.

Der junge Psoriasis-Patient zu Beginn und nach zwei, fünf und acht Monaten der Therapie mit Tofacitinib (Foto: Yale-Universität)

Ein 25-Jähriger hatte fast keine Haare mehr am oder auf dem Körper – und eine starke Psoriasis. Wegen Letzterer war er in die Hautklinik der Yale-Universität in New Haven (USA) gekommen. Für die Forscher dort war das eine Herausforderung: Sie glaubten von Anfang an daran, dass sie ihrem Patienten bei beiden Problemen mit dem neuen Wirkstoff Tofacitinib helfen können. Der ist unter dem Markennamen Xeljanz zugelassen, unter anderem für die Behandlung der Psoriasis arthritis. In Studien wurde er bei der Schuppenflechte erfolgreich eingesetzt. 

Auch ein kreisrunder Haarausfall – (Alopecia areata) bildete sich damit zurück.

Beim Patienten in Yale war die Krankheit hinter dem Haarverlust – Alopecia universalis genannt –  zuvor noch nie behandelt worden. "Es gibt keine guten Möglichkeiten für eine langfristige Behandlung der seltenen Hauterkrankung", sagt Brett A. King von der Universität.

Erste Haare nach zwei Monaten

Nach zwei Monaten mit der Einnahme von 10 Milligramm Tofacitinib pro Tag zeigten sich bei dem jungen Patienten leichte Verbesserungen: Auf der Kopfhaut und im Gesicht wuchsen erste Haare – das erste Mal nach sieben Jahren. Weitere drei Monate mit 15 Milligramm Tofacitinib täglich später hatte der Patient vollständig nachgewachsene Haare auf der Kopfhaut. Auch Augenbrauen, Wimpen und Haare in den Achselhöhlen waren wieder deutlich sichtbar.

"Der Patient hat berichtet, dass er keine Nebenwirkungen bemerkt hat", so die ebenfalls beteiligte Forscherin Brittany G. Craiglow. In Labortests seien keine Auffälligkeiten zu sehen gewesen.

Studien mit dem Wirkstoff Tofacitinib als Creme oder Salbe verliefen nicht so erfolgreich.