Wer Fumaderm nimmt, sollte für den nächsten Arztbesuch ein längeres Gespräch einplanen: Das Medikament verschwindet vom Markt.

Das Medikament Fumaderm und die Einstiegs-Version Fumaderm initial werden nicht mehr produziert. Der Vertrieb wird eingestellt. Das teilte die Herstellerfirma Biogen gemeinsam mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) jetzt mit. Das gilt für alle Packungsgrößen.

Und nun? "Die Versorgung der Patienten ist über andere Produkte mit gleicher Indikation sichergestellt", heißt es in dem Schreiben. Das bedeutet: Es gibt genügend andere Medikamente.

Alternativen zu Fumaderm

Naheliegend ist ein Wechsel auf das Medikament Skilarence. Das war und ist eine Weiterentwicklung.

Möglich ist jedoch auch, dass Betroffene bei der Gelegenheit gleich auf ein anderes Medikament umgestellt werden. Alternativen in Tablettenform sind im Moment Otezla, Sotyktu und MTX. Fast alle Alternativen in Spritzenform sind weit teurer – was bei vielen Ärzten immer noch ein Grund für Zurückhaltung ist. Dennoch sollte darüber geredet werden.

Wer auf Fumaderm schwört oder sich erst später für eine Alternative entscheiden will, sollte sich schnell von seinem Arzt ein neues Rezept ausstellen lassen: "Verbleibende Restbestände sind voraussichtlich noch bis Ende April 2025 verfügbar", schreibt die Firma.

Verordnung um zwei Drittel gesunken

Das Medikament Fumaderm gab es seit den 1990-er Jahren. Es war lange Marktführer unter den Psoriasis-Medikamenten.

Schon kurz nach der Zulassung der Weiterentwicklung Skilarence war Patienten gesagt worden, dass es Fumaderm bald nicht mehr gebe. Damals versicherte die Firma: "Biogen hat nicht vor, das Produkt vom Markt zu nehmen bzw. die Produktion einzustellen. Es besteht daher keine Veranlassung, Patienten auf ein anderes Produkt umzustellen." Das war im Jahr 2017. Doch bei der jüngsten Nationalen Versorgungskonferenz Psoriasis wurde deutlich, dass die Verordnung des Medikaments seit dem Jahr 2019 um etwa zwei Drittel zurückgegangen ist.

Schon lange ist bekannt, dass der Wirkstoff Dimethylfumarat (DMF) in extrem seltenen Fällen die lebensgefährliche Gehirnerkrankung PML auslösen kann. Seit November 2020 ist es nun aber offiziell, dass schon ein leichter Mangel an weißen Blutkörperchen (Lymphopenie) dafür ausreicht. Das besagt eine Warnung (Rote-Hand-Brief) für das MS-Medikament Tecfidera. Dessen Wirkstoff DMF ist ebenfalls in den Psoriasis-Medikamenten Fumaderm und Skilarence enthalten.

Patienten können das äußerst geringe PML-Risiko dadurch mindern, dass sie regelmäßig ihre Blutwerte kontrollieren lassen – möglichst mit einer separaten CD8+-T-Lymphozytenmessung. Außerdem sollten alle Beteiligten auf typische PML-Symptome achten. Das sind neurologische Veränderungen, die man selbst oft nicht mitbekommt.

Im Psoriasis-Netz haben wir seit 2013 immer wieder über Fälle berichtet, in denen Patienten durch Fumarsäureester-Präparate an einer PML erkrankt und gestorben sind. Das hat es auch bei einigen anderen immunsuppressiven Wirkstoffen gegeben.

PML-Fälle wurden damit erklärt, dass die Patienten trotz deutlich verringerter Lymphozyten-Anzahl weiterbehandelt worden wären.

PML ist eine schwerwiegende Erkrankung des Zentralen Nervensystems und endet tödlich, wenn sie nicht rechtzeitig behandelt wird. Die Krankheit wird verursacht vom JC-Virus, mit dem sich viele schon im Kindesalter anstecken. Ein intaktes Immunsystem hält das Virus in Schach. Aber bei immungeschwächten Patienten kann es wieder aktiv werden.

Lymphozyten sind eine Untergruppe der weißen Blutkörperchen (Leukozyten). Sie sind Teil des Immunsystems und wehren Krankheitserreger und körperfremde Strukturen ab. Hat man zu wenig davon, ist das eine „Lymphopenie“.

Bisher galt, dass eine PML beim Wirkstoff DMF nur dann möglich ist, wenn ein Patient anhaltend eine schwere oder eine mittlere Lymphopenie hat. Jetzt gilt die Warnung auch für die leichte Form.

Die normale Lymphozytenzahl liegt bei Erwachsenen zwischen 1.200 und 3.500 Zellen pro Mikroliter Blut. In der aktuellen Warnung wird als leichter Mangel ein Wert von ≥ 800/µI genannt. Schon ab diesem Wert könnte das gefährliche JC-Virus wieder aktiv werden. In solchen Fällen wird die Dosis des Medikaments heruntergesetzt. Bei schwerer Lymphopenie wird die Therapie sofort abgebrochen. Das ist bei Fumaderm der Fall, wenn die Lymphozytenzahl unter 500/μl sinkt; bei Skilarence unter 700/μl.

Es gibt Patienten, bei denen schon bei geringer Dosis die Lymphozyten-Zahl stark zurückgeht. Das kann auch nach einem Jahr unauffälliger DMF-Therapie plötzlich passieren. Deshalb sind die regelmäßigen Blutuntersuchungen so wichtig.

Doch es gibt auch Fälle, in denen sich eine PML entwickelt, obwohl keine Lymphopenie festgestellt wurde. Messtechnisch war dabei die Gesamtzahl der Lymphozyten hoch genug. Der Neurovirologe Dr. Igor J. Koralnik erklärt das damit, dass die Untergruppe der CD8+-T-Lymphozyten nicht einzeln gezählt wird. (Siehe das obige Foto: Es gibt nur eine Gesamtzahl für CD4+ und CD8+.) Aber nur diese Lymphozyten-Art kann die mit dem JC-Virus infizierte Zellen erkennen und zerstören. Deshalb rät Dr. Koralnik, zu Beginn einer DMF-Therapie unbedingt die Menge der CD8+-T-Zellen zu messen und weiterhin regelmäßig zu beobachten.

Es gibt typische Anzeichen für eine sich entwickelnde PML, deren Ursache umgehend geklärt werden muss. Nicht alle dieser Symptome fallen einem selbst auf. Manchmal werden sie auch falsch eingeordnet – zum Beispiel als Alterserscheinung. Deshalb sollten nahestehende Personen gebeten werden, auf Veränderungen zu achten, die mehrere Tage anhalten:

• Schwäche und Taubheitsgefühl in Armen und Beinen, Ungeschicklichkeit, Schwerfälligkeit.
• Störungen des Hör-, Sprach-, Denk- Seh- oder Erinnerungsvermögens, Gedächtnisschwäche, Verwirrtheit, Persönlichkeitsveränderungen.
• epileptische Anfälle.

Nur der Arzt kann klären, ob diese persönlichen Veränderungen mit der immunsuppressiven DMF-Therapie zusammenhängen.

Der Hersteller Biogen macht deutlich, dass PML-Erkrankungen bei DMF-Patienten extrem selten vorkommen: „Unter den mehr als 475.000 Patienten, die mit Tecfidera behandelt wurden, traten 11 bestätigte PML-Fälle auf.“ Ähnlich gering waren in der Vergangenheit die Zahlen bei Psoriasis-Patienten.

Dimethylfumarat kann, neben den bekannten relativ harmlosen Nebenwirkungen, auch weitere schwere haben. Trotzdem gibt es keinen Grund zur Panik, solange man sich als Patient aufgeklärt verhält.

Tipps zum Weiterlesen

• Fumaderm: Rote-Hand-Brief listet wichtige Tipps auf
• Gebrauchsinformation Skilarence für Patienten

Seitdem das Medikament Skilarence auf dem Markt ist, werden Patienten vom inoffiziellen Vorgänger Fumaderm auf das neue Arzneimittel umgestellt. Davon berichten einige auch in unserer Community.

Forscher der Uni-Hautklinik in Kiel haben untersucht, ob die Wirkung bei ihren Patienten dadurch verändert war und ob es weniger oder mehr Nebenwirkungen gab. Ausgewertet wurden die Daten von 40 Patienten. Bei ihnen wurde ohne Unterbrechung von Fumaderm auf Skilarence gewechselt. Bei der ersten Vorstellung in der Sprechstunde nach der Umstellung wurden sie befragt.

Das Ergebnis: Das neue Medikament war genauso wirksam wie das alte. Und: Die Patienten bewerten die Verträglichkeit als gleich oder besser – also vor allem die Magen-Darm-Beschwerden und die Flushs.

Das Fazit der Forscher in ihrer Studie: Psoriasis-Patienten können ohne Unterbrechung von Fumaderm auf Skilarence umgestellt werden. Die Wirkung bleibt.

Seit einigen Monaten ist das Medikament Skilarence auf dem Markt. Es enthält den Wirkstoff, der auch im Medikament Fumaderm die Hauptrolle spielt: Dimethylfumarat. Nicht nur Betroffene fragten sich seitdem: Wird Fumaderm damit überflüssig?

Die Verunsicherung zeigte sich in unserer Community: Betroffene berichteten dort, ihre Ärzte hätten sie von Fumaderm auf Skilarence umgestellt. Ihr Argument sei unter anderem gewesen, dass Fumaderm angeblich bald ohnehin nicht mehr verfügbar wäre.

Wir haben deshalb beim Hersteller Biogen gefragt und eine klare Antwort bekommen:

Zitat

Fumaderm ist weiterhin wie gewohnt verfügbar. Biogen hat nicht vor, das Produkt vom Markt zu nehmen bzw. die Produktion einzustellen. Es besteht daher keine Veranlassung, Patienten auf ein anderes Produkt umzustellen.

Aber: Wenn ein Arzt seinen Patienten von einem Umstieg auf Skilarence überzeugen will, kann er trotzdem seine Gründe haben. Aus Sicht von Professor Ulrich Mrowietz von der Uni-Hautklinik in Kiel könnten das sein:•

• Skilarence enthält nur den aktiven Stoff Dimethylfumarat.
• Das Monitoring (sprich: eine Laborkontrolle; d. Red.) erfolgt üblicherweise nur alle 3 Monate – bei Fumaderm jeden Monat.
• Skilarence ist preiswerter als Fumaderm.

Das Medikament Skilarence wurde im Juni 2017 zur Behandlung einer mittelschweren bis schweren Schuppenflechte zugelassen. Das Arzneimittel mit dem Wirkstoff Dimethylfumarat ist seit Herbst 2017 in allen EU-Staaten sowie in Island und Norwegen auf dem Markt.

Skilarence ist rezeptpflichtig.

Es ähnelt dem Medikament Fumaderm, denn es enthält wie dieses den Wirkstoff Dimethylfumarat. Das neue Arzneimittel konzentriert sich auf besagtes Dimethylfumarat, während in Fumaderm weitere Substanzen enthalten sind. Und: Der Wirkstoff war in einer fertigen Tablette bislang nur in Deutschland zur Behandlung von Psoriasis-Patienten zugelassen. In einigen anderen Ländern in Europa gab es Apotheken-Mischungen.

Skilarence ist ein sogenanntes Firstline-Medikament. Es darf ohne jede Vorbedingung oder Vorbehandlung verschrieben werden – wie Fumaderm.

Wirkung von Skilarence

In den Jahren vor der Zulassung gab es mehrere Studien, in denen Dimethylfumarat für die Psoriasis-Therapie untersucht wurde. Da musste auch Skilarence durch. Der Wirkstoff hatte anfangs die Bezeichnung LAS41008. In der sogenannten BRIGDE-Studie wurde er mit dem Medikament Fumaderm und mit einer Placebo-Tablette verglichen.

• 267 Teilnehmer bekamen Dimethylfumarat, kurz DMF – das neue Medikament.
• 273 Teilnehmer bekamen Fumaderm.
• 131 Teilnehmer bekamen ein Placebo.

Nach 16 Wochen wurde Bilanz gezogen.

• 37,5 Prozent der Patienten mit DMF hatten einen PASI 75. Das heißt: Bei 37,5 Prozent der Teilnehmer aus der DMF-Gruppe hatte sich die Schuppenflechte um 75 Prozent gebessert. 33 Prozent der Teilnehmer aus dieser Gruppe hatten nach Einschätzung des Arztes fast oder gar keine Psoriasis mehr.
• 40 Prozent der Patienten mit Fumaderm hatten ebenfalls den PASI 75. 37,4 Prozent der Teilnehmer aus dieser Gruppe konnten sich darüber freuen, dass ihre Schuppenflechte fast komplett oder komplett verschwunden war.
• 15,3 Prozent der Patienten mit dem Scheinmedikament (Placebo) erreichten einen PASI 75. Immerhin 13 Prozent erreichten hier eine komplette oder fast komplette Beschwerdefreiheit.

Das heißt: Fumaderm wirkte etwas (!) besser als Skilarence.

Anwendung

Die Skilarence-Tabletten dürfen nicht (wirklich überhaupt nicht!) zerbröselt, zerteilt, aufgelöst oder gekaut werden. Grund ist, dass die Tabletten beschichtet sind, damit sie den Magen nicht unnötig reizen.

Skilarence sollte mit Flüssigkeit während oder direkt nach einer Mahlzeit geschluckt werden.

Dosierung

Die richtige, passende Dosierung ist eines der sensibelsten Themen im Umgang mit Skilarence (und Fumaderm). Im Beipackzettel ist eine Angabe samt Tabelle zu finden.

Empfohlen wird, mit einer niedrigen Dosierung zu beginnen. Wenn die vertragen wird, kann die Dosis Schritt für Schritt gesteigert werden.

• 1. Woche: einmal Tag eine Tablette mit 30 mg, vorzugsweise abends
• 2. Woche: zweimal Tag je eine Tablette mit 30 mg, also morgens und abends jeweils eine
• 3. Woche: dreimal am Tag je eine Tablette mit 30 mg, also morgens, mittags und abends jeweils eine
• 4. Woche: einmal am Tag eine Tablette mit 120 mg, vorzugsweise abends
• 5. Woche: zweimal am Tag je eine Tablette mit 120 mg, also morgens und abends
• 6. Woche: dreimal am Tag je eine Tablette mit 120 mg, also morgens, mittags und abends jeweils eine
• 7. Woche: morgens und mittags je eine Tablette mit 120 mg, abends zwei Tabletten
• 8. Woche: morgens zwei Tabletten mit 120 mg, mittags eine Tablette, abends wieder zwei Tabletten
• 9. und weitere Wochen: jeweils zwei Tabletten mit 120 mg, also morgens, mittags und abends je zwei Tabletten

Und jetzt kommen wirklich wichtige Aber:

• Sobald eine Dosierung nicht mehr vertragen wird, soll auf die Dosis zurückgegangen werden, die zuletzt vertragen wurde.
• Wirkt schon eine geringere Menge als die Höchstdosis, sollte es bei der geringeren Dosis belassen werden. Dann muss nicht weiter gesteigert werden.
• Sobald die Wirkung gut genug ist und eine Weile stabilbleibt, kann versucht werden, die Dosis schrittweise wieder zu verringern.

Laboruntersuchungen

Wer Skilarence nimmt, muss regelmäßig zum Arzt – wegen eines neuen Rezepts, aber auch wegen Laboruntersuchungen.

Vor Beginn einer Behandlung mit Skilarence muss ein "großes Blutbild" inklusive Differentialblutbild und Thrombozytenzahl gemacht werden. Während der Behandlung ist dann alle drei Monate ein großes Blutbild mit Differentialblutbild fällig.

Wechselwirkungen von Skilarence mit anderen Medikamenten

Arzt und Patient sollten andere innerliche Medikamente gegen die Schuppenflechte gemeinsam mit Skilarence nur mit Vorsicht anwenden.

Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten wie MTX, Ciclosporin und anderen kann das Risiko von Nierenproblemen erhöhen.

Schwerer Durchfall kann dann zum Problem werden, wenn andere Arzneimittel eingenommen werden. Deren Wirkung kann dann nämlich verändert sein.

Die Wirkung der Antibabypille kann vermindert sein. Deshalb empfiehlt der Hersteller die "Anwendung einer alternativen Barrieremethode zur Empfängnisverhütung".

Der Konsum von starken alkoholischen Getränken mit mehr als 30 Prozent Alkoholgehalt in großen Mengen sollte vermieden werden (was generell eine gute Idee ist). Der Grund: Skilarence könnte dann im Körper zu schnell aufgelöst werden und Magen-Darm-Probleme machen.

Wer darf Skilarence nicht nehmen?

• wer eine schwere Nierenfunktionsstörung hat
• wer eine schwere Leberfunktionsstörung hat
• wer eine schwere Erkrankung des Gastrointestinaltraktes hat
• wer schwanger ist oder stillt

Nebenwirkungen im Vergleich

Die Nebenwirkungen der Behandlung wurden laut Hersteller meist als "mild" eingestuft. Welche das waren, zeigt diese interaktive Grafik:

Das Ganze gibt es in Tabellenform noch einmal am Ende des Artikels.

Einschränkungen und Fazit der Studie

Die Autoren um Professor Ulrich Mrowietz von der Uniklinik Kiel nennen in ihrer Studie auch Einschränkungen. So war nach 16 Wochen die Therapie zu Ende. Bei manchen Studienteilnehmern brauchte es aber allein neun Wochen, bis der Wirkstoff ausreichend hoch im Körper konzentriert war, schreiben sie. Dann sei dem Dimethylfumarat nur recht wenig Zeit geblieben, um seine Wirkung zu entfalten.

Und: Das Vergleichsmedikament Fumaderm punkte vor allem in der Langzeittherapie der Schuppenflechte. Deshalb dürften die Zahlen aus der Studie nicht als maximale Wirksamkeit verstanden werden.

In ihrem Fazit bescheinigen die Mediziner dem "neuen" Dimethylfumarat, dass es seine Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bewiesen hat. Es sei deutlich dem Placebo-Mittel überlegen und nicht weniger wirksam gewesen als das zugelassene Fumaderm. In punkto Sicherheit sei es dem Fumaderm sehr ähnlich.

Auch in unserem Bericht von der DDG-Tagung 2017 finden sich Informationen über die Wirkung und Nebenwirkungen von Skilarence.

Preis von Skilarence

Eine Packung mit 180 Tabletten Skilarence kostet 512 Euro (Stand März 2022). Das ist nur ein ungefährer Preis, denn er kann und wird durch spezielle Vereinbarungen auch etwas anders sein. Wir führen ihn hier dennoch auf, damit jeder die Kosten in etwa einordnen kann.

Was lohnt sich noch zu wissen?

Skilarence hat unter Umständen einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen – aber einen geringen. Schwindel und Ermüdung  nach der Anwendung von Skilarence sind möglich.

Meinung: Panaclar reloaded oder Fumaderm 2.0

Mancher erinnert sich vielleicht: Vor einigen Jahren sollte ein sehr ähnliches Medikament schon einmal auf den Markt kommen. Die Firma Biogen hatte es unter dem Namen Panaclar schon sehr weit entwickelt und ist auch Hersteller von Fumaderm. Dann wurde firmenintern befunden, dass das neue Medikament unter dem Namen Tecfidera erst einmal für die Behandlung von Multipler Sklerose auf den Markt kommen soll. Dabei blieb es bis heute: Tecfidera wurde nie für die Psoriasis-Therapie herausgebracht. Nun kann also Skilarence das Fumaderm 2.0 werden, nur eben vom anderen Hersteller.

Tipps zum Weiterlesen

• In unserem Forum berichten Anwender von ihren Erfahrungen mit Skilarence.
• Erklärung und Bewertung des Wirkstoffs vom Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) zur Anwendung bei Schuppenflechte (Psoriasis)

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Hier wie oben versprochen die Nebenwirkungen noch einmal als Tabelle:

Nebenwirkungen im Vergleich (in Prozent)

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Quellen:

• Pressemitteilung der Firma Almirall zur Zulassung
• Pressemitteilung der Firma Almirall zur Empfehlung der Zulassung
• Efficacy and safety of LAS41008 (dimethyl fumarate) in adults with moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a randomized, double-blind, Fumaderm- and placebo-controlled trial in: British Journal of Dermatology (2017) 176
• Informationen der europäischen Arzneimittelbehörde EMA
• Fachinformation

Der Wirkstoff Dimethylfumarat könnte künftig gegen eine besonders gefürchtete Krebs-Art zum Einsatz kommen: gegen das Sézary-Syndrom. Dimethylfumarat kommt bislang bei Schuppenflechte im Medikament Fumaderm und bei Multipler Sklerose in Tecfidera vor.

Beim Sézary-Syndrom schlafen Krebszellen weiter, obgleich sie längst den Befehl bekommen haben, sich in den Tod zu stürzen – übertragen gesprochen. Sie überhören den Befehl. Dimethylfumarat bringt ihnen wieder bei, den Befehl zu hören und darauf richtig zu reagieren. Die Krebszellen wachsen und "streuen" dann auch nicht mehr. Das Tückische ist nämlich: Beim Sézary-Syndrom sind die entarteten Zellen nicht nur in der Haut, sondern auch im Blut zu finden. Von dort aus können sie dann auch andere Organe befallen. Das Sézary-Syndrom ist eine der häufigsten Formen des kutanen T-Zell-Lymphoms.

Forscher im Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und von der Hautklinik der Universität Mannheim haben es geschafft, einen Überlebensfaktor namens NFkappaB in den Krebszellen auszuschalten und die Krebszellen so in die Apoptose – den programmierten Zelltod – zu treiben. Der Überlebensfaktor nämlich ist ständig eingeschaltet, weshalb die Zellen gegen alle Aufforderungen, sich in den Tod zu stürzen, immun sind.

Medikamente gegen das Sézary-Syndrom bislang zu giftig

Versuche, einen Stoff zu finden, der den Überlebensfaktor hemmt, endeten bislang oft mit dem gleichen Problem: Sie waren für den Menschen zu giftig. Dimethylfumarat aber scheint dem kutanen T-Zell-Lymphom beizukommen. Die Wissenschaftler ließen die Substanz auf T-Zellen los, die sie aus dem Blut von Patienten mit Sézary-Syndrom entnommen hatten. Diese T-Zellen transplantierten sie unter die Haut von Mäusen. Dort wuchsen daraufhin Tumore. Sodann wurden die Tiere mit Dimethylfumarat behandelt.

Das Ergebnis: Nach dem Ende der Therapie wuchs der Krebs langsamer. Die Tumorzellen waren abgetötet, gesunde T-Zellen aber verschont worden. Und: Die Metastasierung – der Befall anderer Organe – blieb fast komplett aus.

„Dimethylfumarat scheint mindestens vergleichbar wirksam und dabei besser verträglich zu sein als die meisten anderen Wirkstoffe, die gegen kutane Lymphome eingesetzt werden", sagt Peter Krammer vom DKFZ.

Über ihre Arbeit haben die Forscher in einer Studie berichtet. Sie wird von der Helmholtz Alliance for Immunotherapy gefördert.

Bis der Wirkstoff wirklich in der Krebstherapie ankommt, wird einige Zeit ins Land gehen: Versuche an Mäusen sind ein sehr, sehr frühes Stadium in der Erforschung eines Medikamentes. Hilfreich könnte es in diesem Fall sein, dass Dimethylfumarat schon in fertigen Medikamenten existiert und so viele Erfahrungen nicht neu gesammelt werden müssen.

Studie: Dimethyl fumarate restores apoptosis sensitivity and inhibits tumor growth and metastasis in CTCL by targeting NFκB. Jan P. Nicolay, Karin Müller-Decker, Anne Schroeder, Markus Brechmann, Markus Möbs, Cyrill Géraud, Chalid Assaf, Sergij Goerdt, Peter H. Krammer, Karsten Gülow; In: Blood 2016

Das Medikament Fumaderm ist in Deutschland eines der am meisten verschriebenen innerlichen Medikamente bei Psoriasis. Offiziell ist es für die Behandlung ab 18 Jahren zugelassen. Künftig sollen auch Kinder und Jugendliche damit therapiert werden können. Dafür läuft seit einigen Jahren in mehreren deutschen Kliniken die KiFuDerm-Studie, deren Ergebnisse noch ausstehen. Jetzt wurden Daten von Kindern und Jugendlichen veröffentlicht, die in der Vergangenheit „off-label“ mit Fumarsäureestern behandelt wurden.

Bislang gibt es für die innerliche Therapie von Psoriatikern unter 18 Jahren keine Standard-Therapie, sondern lediglich eine Empfehlung: Zuerst sollen Methotrexat und Ciclosporin zum Einsatz kommen. Als Alternative werden Fumarsäureester (FSE) und Retinoide genannt – letztere jedoch erst im Jugendalter. Das Biologic Enbrel darf ab sechs Jahren angewendet werden, wenn eines der zuvor genannten Medikamente ausprobiert wurde oder aus einem triftigen Grund nicht verwendet werden darf.

Einsatz ohne Zulassung oft mangels Alternativen

In den vergangenen Jahren wurde diese Altersgruppe außerhalb der Zulassung („off-label“) trotzdem mit Fumaderm behandelt. Daten dieser Patienten wurden von Forschern um Professor Kristian Reich ausgewertet. Sie wollten wissen, wie wirksam und sicher das FSE -Gemisch in der Langzeittherapie in dieser Altersgruppe ist. Dazu lagen ihnen Angaben von 127 Patienten zwischen 6 und 17 Jahren vor. Sie alle hatten eine mittelschwere bis schwere Psoriasis und waren in mehreren Zentren oder Arztpraxen bis zu drei Jahre lang mit FSE behandelt worden. Dabei hatten sie maximal vier Tabletten pro Tag eingenommen.

66 Prozent dieser Kinder und Jugendlichen hatten FSE ein Jahr lang genommen, die anderen hatten zwischenzeitlich abgebrochen. Nach zwei Jahren blieben noch 39 Prozent übrig, nach drei Jahren 24 Prozent. Fast 60 Prozent dieser jungen Teilnehmer verwendeten zusätzlich zu Fumaderm Hautpflegeprodukte oder äußerliche Medikamente (wirkstoffhaltige Cremes, Salben o.ä.).

Ergebnisse

Die Ärzte sollten beurteilen, wie sich Schwellung, Schuppung und Rötung der Psoriasis bei den jungen Patienten durch FSE verändert haben. Dieser so genannte PGA verbesserte sich nach drei Monaten bei 36,4 Prozent und nach sechs Monaten bei 50,0 Prozent von ursprünglich 2,7 auf unter 1. Im Durchschnitt war der Wert nach 36 Monaten (drei Jahre) bei den Verbliebenen um die Hälfte auf 1,3 gesunken.

Die Ausbreitung und der Schweregrad der Psoriasis (PASI) verbesserten sich durch FSE um 75 Prozent (PASI 75) nach drei Monaten bei 18,9 Prozent und nach sechs Monaten bei 30,4 Prozent. Eine Verbesserung um 90 Prozent (PASI 90) trat bei 7,6 Prozent nach drei Monaten, bei 10,9 Prozent nach sechs Monaten auf.

Das Ausmaß des Hautbefalls (BSA) verbesserte sich durch FSE von anfangs 18,2 nach nach drei Monate auf 9,1 und nach sechs Monaten auf 7,6. Nach 36 Monaten betrug der Durchschnittswert bei den Verbliebenen 6,6.

Sicherheit und Nebenwirkungen

Fumaderm ist für erwachsene Patienten oft ein harter Brocken wegen der Nebenwirkungen, vor allem zu Beginn der Therapie. Das war bei den Youngstern nicht anders: Bei 29,1 Prozent wurden "unerwünschte Ereignisse" während der FSE–Therapie registriert. Am häufigsten waren das Magen-Darm-Beschwerden und Hitzewallungen ("Flushs"). 11,8 Prozent der jungen Patienten brachen die FSE-Therapie deshalb ab.

Wie auch bei Erwachsenen veränderten sich bei den Kindern und Jugendlichen während der Langzeit-Therapie die Werte von Leukozyten, Lymphozyten und Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT). Das konnte von den Autoren jedoch nicht seriös bewertet werden, weil im Studienverlauf für immer weniger Patienten die Laborwerte dokumentiert wurden. Ob junge Patienten wegen riskanter Blutwerte aus der Therapie genommen wurden, sei nicht festhalten worden.

Nebenwirkungen in Zahlen

Ergebnisse einer ersten Studie zu Fumaderm im Kinder- und Jugendalter. Bei den 127 Teilnehmern zeigten sich folgende Nebenwirkungen:

Fazit

Fumarsäureester hätten bei den beteiligten Kindern und Jugendlichen „eine deutliche Verbesserung im Schweregrad der psoriatischen Hautläsionen" bewirkt; besonders deutlich nach den ersten sechs Monaten. Danach verbesserte sich der Hautzustand bei den meisten nur noch langsam.

Die empfohlene Dosisierung für Erwachsene wäre auch für diese Altersgruppe wirksam und verträglich.

Allerdings sind die Autoren der Studie bewusst vorsichtig, diese Ergebnisse für allgemeingültig zu erklären: "In dieser Studie hat ein geringer Teil der Patienten die Fumarsäureester länger als 12 Monaten erhalten", schreiben sie. Weshalb innerhalb von drei Jahren 76 Prozent der Kinder und Jugendlichen nicht mehr damit behandelt wurden, konnte den Daten nicht entnommen werden. Ihre möglichen Erklärungen: Die Psoriasis könne in diesem Alter auch ohne Therapie längere Zeit wegbleiben. Außerdem wollten Eltern oft, dass innerliche Therapien bei ihren Kindern so kurz wie möglich angewendet werden.

Ausdrücklich verwiesen wird auf die laufende klinische Studie. Im Gegensatz zur nachträglichen (retrospektiven) Datenerhebung in der vorliegenden Veröffentlichung werden bei der KiFuDerm-Studie die Daten von Anfang an (prospektiv) erhoben und mit Placebos verglichen.

Die Studie "Retrospektive Datenerhebung der Psoriasis-Behandlung mit Fumarsäureestern bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland" (KIDS FUTURE-Studie) erschien im Januar 2016 im Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (JDDG).

Wer wegen seiner Schuppenflechte das Medikament Fumaderm einnimmt, kann (!) eine PML entwickeln – eine progressive multifokale Leukenzephalopathie. In einem Rote-Hand-Brief erhalten Ärzte jetzt wichtige Tipps, wie das Risiko gesenkt werden kann.

Wichtig zu wissen: Die PML ist eine sehr seltene Nebenwirkung. Und: Das Risiko kann gesenkt werden, wenn Arzt und Patient alle nötigen Kontrolluntersuchungen vornehmen und rechtzeitig reagieren, wenn Probleme auftreten.

Vor der Therapie mit Fumaderm

Vor Beginn der Therapie mit Fumaderm sollte der Arzt demnach ein "großes Blutbild" inklusive Differenzialblutbild machen. Dabei sollte auch die Zahl der Blutplättchen bestimmt werden. Liegen die Werte außerhalb der Norm, sollte mit der Therapie nicht begonnen werden.

Der Arzt soll den Patienten über das Risiko der PML aufklären. Dem Betroffenen sollten auch die Symptome einer PML erläutert werden – und, was er machen soll, wenn er die Symptome bei sich bemerkt.

Während der Therapie mit Fumaderm

Alle vier Wochen sollte ein großes "Blutbild" gemacht werden – wieder mit einem Differenzialblutbild und der Ermittlung der Blutplättchenzahl.

Auf diese Zahl nämlich kommt es an:

• Bei einer Lymphozytenzahl unter 500/μl sollte die Therapie sofort abgebrochen werden.
• Bei einer Lymphozytenzahl zwischen 500/μl und 700/μl sollte die Fumaderm®-Dosis halbiert werden.

Nach vier Wochen ist auf jeden Fall wieder eine Blutkontrolle fällig. Ist dann die Zahl der Lymphozyten noch immer unter 700/μl, sollte die Therapie beendet werden. Sonst nämlich kann laut dem Rote-Hand-Brief "das Risiko einer opportunistischen Infektion einschließlich PML nicht ausgeschlossen werden.".

Der Arzt soll außerdem andere mögliche Ursachen ausschließen, die zu einer geringen Lymphozytenzahl führen könnten.

Auf Lymphopenie und PML achten

Ist die Lymphopenie – also die andauernde zu geringe Zahl von Lymphozyten – eingetreten, müssen Arzt und Patient auf Anzeichen und Symptome von Infektionen achten. Sorgen machen sollten dann neu auftretende Symptome im neurologischen Bereich, also zum Beispiel Bewegungsstörungen, kognitive Probleme ("Denkstörungen") oder psychiatrische Anzeichen.

Wird eine PML vermutet, sollte sofort Schluss mit Fumaderm sein. Weitere "neurologische und radiologische Untersuchungen" sind dann angesagt.

Ärzte finden all diese Hinweise in besagtem Rote-Hand-Brief und in der Fachinformation zu Fumaderm.

Nebenwirkungen von Fumaderm können von Ärzten gemeldet werden. Aber auch jeder Patient oder Angehörige kann eine solche Meldung erstatten.

Andersherum kann in der UAW-Datenbank auch danach gesucht werden, welche Nebenwirkungen zu Medikamenten gemeldet wurden.

In einem Rote-Hand-Brief werden Ärzte jetzt darüber informiert, wie sie das Risiko eingrenzen. Absender des Briefes ist der Hersteller, abgestimmt ist er mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM).

Längst bekannte Werte, die aber lange Zeit nur Empfehlungen darstellten, wurden nach 2015 offiziell in die Fachinformation aufgenommen. Damit wurden sie für Ärzte verbindlich.

In der Oktober-Ausgabe des arznei-telegramms im Jahr 2015 wurde auf eine aktualisierte Fumaderm-Fachinformation vom Juli 2015 hingewiesen. Die nennt einen Grenzwert von 700 Lymphozyten pro Mikroliter (<700/μl). Sinkt die absolute Lymphozytenzahl unter diesen Wert, muss die Dosis halbiert werden. Wenn der Wert nach 2 bis 4 Wochen nicht ansteigt, soll das Medikament unbedingt abgesetzt werden. Ebenfalls schreibt Biogen deutlich in der Fachinformation vor, dass die Therapie sofort abgebrochen werden muss, wenn im Blut weniger als 500 Lymphozyten pro Mikroliter (<500/μl) enthalten sind.

Ärzte, die sich an der Psoriasis-Leitlinie orientiert haben, kannten diese Werte schon seit Jahren. Leitlinien haben aber lediglich einen empfehlenden Charakter, spiegeln jedoch die Erfahrung der Fachärzte wider. Bis in 2013 die ersten PML-Fälle gemeldet wurden, spielten diese Grenzwerte in der öffentlichen Diskussion keine wesentliche Rolle. Seitdem wurde PML, als gefährliche Nebenwirkung von Dimethylfumarat, damit erklärt, dass weiterbehandelt worden sei, obgleich eine "schweren Lymphopenie" vorgelegen habe. Das arznei-telegramm weist darauf hin, dass der international übliche Wert für eine schwere Lymphopenie 500/µl ist. So sind möglicherweise die meisten weiteren PML-Fälle durch Dimethylfumarat zu erklären.

Erst jetzt wurden die Grenzwerte aus den Leitlinien in die Fachinformation für Fumaderm übernommen. Dadurch müssen sie verbindlich berücksichtigt werden. Das arznei-telegramm kritisiert – nicht zum ersten Mal – dass das Bundesinstitut für Arzneimittelsicherheit (BfArm) viel zu lange gebraucht habe, bis die Produktinformation durch den Hersteller geändert wurde.

Drei Monate nach Veröffentlichung dieser aktualisierten Fachinformation, also im Oktober 2015, hat ein Ausschuss der Europäischen Arzneimittel Behörde (EMA) diesen Grenzwert übernommen. Unter dem Titel "Aktualisierte Empfehlungen, um das Risiko der seltene Gehirninfektion PML unter Tecfidera zu minimieren. Ähnliche Empfehlungen gelten für andere Fumarat Medikamente" heißt es für Fumaderm und Psorinovo außerdem: „Während der Behandlung sollten alle 4 Wochen die Blutzellen gezählt werden". Diese Empfehlung geht an die Europäische Kommission, damit sie in der gesamten EU rechtsverbindlich wird.

Interessant ist in diesem Papier des EMA-Ausschusses folgender Satz: Die Überwachung der weißen Blutkörperchen habe „auf der Grundlage der Beweise in den Fallberichten über PML bei Fumaderm“ zu erfolgen. Das müsste eigentlich bedeuten, dass die Forderung der Kieler Neurologen nach erweiterten Blutbild-Kontrollen umgesetzt wird. Sie gehen davon aus, dass Dimethylfumarat vor allem die Lymphozyten-Untergruppen CD4+ und die CD8+ verringert. Die aber sind besonders darauf spezialisiert, das PML-verursachende JC-Virus zu bekämpfen.

Die Blutbildkontrolle auf diese Untergruppen auszuweiten wird aber in der Empfehlung der EMA nicht gefordert. Wie ist dann aber diese Aussage zu verstehen?

Tipps zum Weiterlesen

• Blutbild bei Fumaraten muss erweitert werden vom 18.09.15
• Fumaderm: Wann besteht ein Risiko? vom 14.04.15
• Fehlende Sicherheit bei Fumaderm? vom 14.04.15

Die bisherige Blutbild-Kontrolle bei Patienten, die ein Medikament mit dem Wirkstoff Dimethylfumarat einnehmen (wie Fumaderm oder Tecfidera), ist nicht für alle Patienten sicher genug. Das ist das Ergebnis einer wissenschaftlichen Veröffentlichung von überwiegend deutschen Medizinern im Juni 2015. Sie muss nach Meinung der Experten unbedingt erweitert werden. Mit den bisherigen Verfahren könne es in sehr seltenen Fällen passieren, dass sich die lebensgefährliche Erkrankung Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie (PML) entwickelt, ohne dass die bekannten Messwerte das signalisieren. Gleichzeitig seien Ärzte und Patienten aufgefordert, auf neurologische oder epileptische Symptome zu achten, denn solche Funktionsstörungen könnten ebenfalls ein Hinweis auf eine PML sein. Ein völlig anderer Weg wäre die vorsorgliche Impfung von gefährdeten Patientengruppen gegen PML.

Die Autoren sind keine Dermatologen, sondern Neurologen. Sie schildern den Fall eines Schuppenflechte-Patienten, der zweieinhalb Jahre mit Fumaraten behandelt wurde.

In dieser Zeit wurde erst die linke Gesichtshälfte taub, dann kribbelte und schließlich schmerzte sie. Innerhalb weniger Wochen breiteten sich diese Symptome auf den linken Arm und dann auf die gesamte linke Hälfte seines Körpers aus. Der Patient litt an Bewegungsstörungen und epilepsie-ähnlichen Anfälle. Beim MRT zeigte sich rechts eine Schädigung im Hirnstamm.

Keine besorgniserregenden Werte

Trotz gründlicher Analysen in zwei voneinander unabhängigen Laboren wurden keine entzündlichen, infektiösen Ursachen gefunden. Die Lymphozytenzahl war nicht besorgniserregend (500-1000/mm³); typische Merkmale für einen aktiven JV-Virus als Verursacher der PML gab es nicht (CSF JCV PCR-negativ). Erst eine Probe des Gehirns (Biopsie) bestätigte, dass der Patient eine PML hatte – zwei Jahre nachdem die ersten Symptome aufgetreten waren.

Das Phänomen, dass Patienten an PML erkranken, aber die typische Marker dafür nur in sehr niedriger Anzahl oder gar nicht festgestellt werden konnten, sei schon länger bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) und AIDS beobachtet worden. Das schreibt einer der der Autoren, Dr. Igor J. Koralnik. Alle diese Patienten seien mit Medikamenten behandelt worden, die das Immunsystem deutlich abschwächen (Immunsuppressiva).

PML-Fälle nach Dimethylfumarat untersucht

Der Neurovirologe hat alle bisherigen Veröffentlichungen ausgewertet, in denen über PML-Fälle berichtet wurde, die durch Fumarate verursacht wurden. Eine Erklärung dafür fand er in einer Studie des Fumarat-Experten Professor Altmeyer von 1998: Fumarsäureester zerstören gerade diejenigen T-Lymphozyten besonders stark, die darauf spezialisiert sind, das PML-verursachende JC-Virus zu bekämpfen. Das sind die so genannten CD4⁺ - und die CD8⁺ - T-Zellen.

Vor allem die CD8⁺ - T-Zellen seien, so Dr. Koralnik, von entscheidender Bedeutung. Aber gerade sie werden durch Fumarate fast zu 90 Prozent ausgeschaltet. Es gäbe aktuelle Zahlen von MS-Patienten, die mit Fumaraten behandelt wurden: 6,6 Prozent würden eine schwere Lymphopenie entwickeln. In dieser Gruppe wurde die kritische Menge von 200 Stück/mm³  bei den CD4⁺ - T-Zellen von 9 Prozent unterschritten, bei den CD8⁺ - T-Zellen aber von 54 Prozent der Patienten.

Gesamtzahl der Lympthozyten okay, aber Untergruppe gering

Es kann also vorkommen, dass es von den PML-entscheidenen T-Zellen-Untergruppen zu wenig gibt, obwohl die Gesamtzahl der Lymphozyten im grünen Bereich liegt. Das hängt auch davon ab, wie hoch ihre Anzahl bei Beginn der Therapie war.

Dr. Koralnik vermutet, dass knapp 2 Prozent der Patienten mit schwerer Lymphopenie schon von Anfang zu wenig davon gehabt haben – trotz ansonsten normaler Leukozyten- und Lymphozyten-Menge. Deshalb müsste vor Beginn jeder Therapie mit einem Fumarat die Anzahl dieser T-Zellen-Untergruppen ermittelt und regelmäßig beobachtet werden. Es reiche auch nicht aus, lediglich eine Gesamtzahl der CD4⁺ - und CD8⁺ - T-Zellen zu kennen. Beide seien „Gedächtnis-T-Zellen“, die jede auf ihre Weise angesprochen werden, wenn der JC-Virus aktiv wird. Es seien hauptsächlich die CD8⁺ - T-Zellen, die JCV infizierte Zellen erkennen und zerstören. Deshalb müsse ihr Anteil hoch genug sein. Nur so könne über die gesamte Behandlung mit einen Fumarat eingeschätzt werden, ob ein PML-Risiko bestünde.

JC-Virus kann auch Entzündungen im Großhirn hervorrufen

Epileptische Anfälle seien in seiner Klinik bei knapp 20 Prozent derjenigen beobachtet worden, die an PML erkrankt waren, so Koralnik. Diese Anfälle seien durch das aktivierte JC-Virus verursacht. Das könne nicht nur eine PML hervorrufen, sondern auch Nervenfasern zerstören und Entzündungen in der Großhirn-Rinde bewirken.

Vermutlich 40 bis 60 Prozent der Erwachsenen tragen das JC-Virus in sich. Ein intaktes Immunsystem hält es in Schach. Aber bei immungeschwächten Patienten kann es wieder aktiv werden. Insofern seien JC-Virus-verursachte Krampfanfälle ein zusätzlicher Hinweis auf eine mögliche PML-Erkrankung.

Patienten und Ärzte weiterbilden

Die Autoren meinen, es sei notwendig, Patienten und Ärzten weiterzubilden. Sie fordern, bisherige Diagnose-Algorithmen und Strategien zur Risikominderung zu überarbeiten. So sei der Grenzwert von 500/mm³ absoluter Lymphozyten „kein guter Indikator“ um das PML-Risiko einzuschätzen. Der Neurologe solle PML immer auch dann als mögliche Verdachtsdiagnose berücksichtigen, wenn es bei dieser Patientengruppe neurologische Auffälligkeiten, Veränderungen im Gehirn-MRT und Anfälle gibt. In bestimmten Fällen könnten PML-Schädigungen im MRT durch Kontrastmittel sichtbar gemacht werden, vor allem wenn das Medikament abgesetzt ist. Am sichersten sei aber eine Hirn-Biopsie.

Vermutlich sei PML in der Vergangenheit bei Psoriasis-Patienten übersehen worden, weil man dachte, nur schwer immungeschwächte Patienten wären davon betroffen. Das wird durch einen weiteren Fall bestätigt, der im Juli 2015, von Tübinger Neurologen veröffentlicht wurde. Die aktuellen Entdeckungen bei Psoriatikern könnten damit zusammenhängen, dass die Ärzte durch die Vielzahl der PML-Fälle bei MS-Patienten aufmerksamer geworden sind. Ziel müsse es sein, diese lebensgefährliche Krankheit besser zu diagnostizieren, zu bewältigen und letztlich zu verhindern, dass sie bei Patienten auftritt, die mit Fumaraten behandelt werden.

Zu dimethylfumarathaltigen Arzneimitteln läuft seit Dezember 2014 ein so genanntes "Worksharing-Variation-Verfahren" auf europäischer Ebene. Damit soll eine EU-weite, einheitliche Fachinformation erarbeitet werden. Auf der Seite des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte erfährt man, dass in der Produktinformation von Fumaderm auf die mögliche Nebenwirkung einer PML hingewiesen werden sollte. Außerdem läuft nach unseren Informationen zurzeit ein Verfahren wegen der Sicherheit von Tecfidera® im Gemeinsamen Bundesausschuss. Es ist zu hoffen, dass in beiden Institutionen darauf gedrungen wird, die Blutbildkontrollen zu erweitern.

Vorsorgliche Impfung gegen PML?

Einen völlig anderen Weg schlägt ein internationales Team von Neurologen der Universität Zürich in einer Veröffentlichung vom 24.9.2015 vor. Die Antikörper von Patienten, die an PML erkrankt sind, würden häufig das aktivierte JC-Virus nicht erkennen. Es ist den Forschern gelungen, einen Impfstoff zu entwickeln, mit dem "möglicherweise" vorsorglich gegen die PML geimpft werden kann. Denkbar sei, dass damit sogar eine PML behandelt werden könne, wenn das Gehirn bereits infiziert ist. Bei Mäusen wie auch bei einer PML-Patientin konnte damit die Antikörperantwort so verstärkt werden, dass das JC-Virus rasch vernichtet wurde.

Dank an Dr. Thorsten Bartsch für seine Hinweise auf einige "Unschärfen".

Weiterlesen:

• Fumaderm: Rote-Handbrief listet wichtige Tipps auf vom 24.11.15
• Fumaderm – Wissenschaft widerspricht Praxis vom 13.09.15
• Fumaderm-Therapien langfristig ausgewertet vom 18.05.15
• Fumaderm: Wann besteht ein Risiko? vom 14.04.15
• Fehlende Sicherheit bei Fumaderm? vom 14.04.15
• Rote-Hand-Brief wegen Nebenwirkungen von Fumaderm vom 26.06.13
• Kommentar: Fumaderm fehlt es an Forschung vom 27.04.13
• Schwere Nebenwirkung von Fumaderm und Psorinovo berichtet vom 25.04.13
• arznei-telegramm geteilter Meinung über Fumaderm vom 25.04.13
• Fumarate – in Konsumgütern verboten, als Arzneistoff erlaubt vom 15.12.11

Die weltweit anerkannte Cochrane Collabration hat nach wissenschaftlichen Studien gesucht, die beweisen, wie gut Fumarsäureester bei Psoriasis hilft.

Das Ergebnis ist ernüchternd, wenn auch nicht überraschend: Die Beweiskraft sei im Vergleich zum Placebo niedrig und zu Methotrexat sogar sehr gering. Langzeitwirkungen seien überhaupt nicht erforscht, schreiben die Experten.

Dem widersprechen die Praktiker. So berichteten im Mai 2015 Mediziner der Universitäts-Hautklinik Bochum, dass bei ihren Patienten auch nach 12 Jahren die (gute) Wirkung von Fumaderm noch anhalte, ohne schwere Nebenwirkungen.

Vor allem aber wegen aktuell bekannt gewordener, möglicher gefährlicher Nebenwirkungen des Hauptwirkstoffes sind wissenschaftliche Studien trotzdem dringend erforderlich.

Cochrane-Gesellschaft untersucht Fumararsäureester

Die Cochrane Collabration ist ein globales Netzwerk von Medizinern und Ärzten, das medizinische Therapien bewertet. Es ist bekannt für seine völlige Unabhängigkeit. Aufsehen erregten zum Beispiel die Aussagen zu Tamiflu in 2014: Als der Pharmakonzern Roche endlich alle Studiendaten herausrückte, stellte sich heraus, dass das Medikament fast nutzlos ist und mehr Nebenwirkungen hat als bis dahin angenommen. Für dieses Mittel hatten aber viele Staaten Millionen ausgegeben, um gegen die Schweinegrippe gewappnet zu sein.

Im August 2015 veröffentlichte dieses Netzwerk das Ergebnis seiner Recherche zu Fumarsäureestern (FSE). Alle wichtigen Datenbanken und Tagungsveröffentlichungen wurden nach randomisierten kontrollierten Studien durchsucht. Nur die – so die evidenzbasierte Medizin (ebM) – könnten nachweisen, dass eine medizinische Behandlung wirksam ist. Bis zum 7. Mai 2015 waren das weltweit lediglich sechs Studien (zwei vollständige Berichte, zwei Zusammenfassungen, eine Kurzmitteilung und ein Brief) mit insgesamt 544 Teilnehmern.

Alle sechs Studien, so die Cochrane-Wissenschaftler, hätten berichtet, dass sich die Psoriasis durch FSE verringert habe. Man könne aus den Daten interpretieren, dass FSE gegenüber Placebos einen PASI 50 erreiche – das heißt, dass die Psoriasis um die Hälfte zurückgeht. Bessere Ergebnisse wie etwa ein PASI 75 würden zwar in zwei Studien genannt, könnten aber statistisch nicht bestätigt werden. In keiner der Studien sei PASI 90 gemessen worden, so die Cochrane-Experten. In einer Studie erwies sich Methotrexat (MTX) zwar dem FSE überlegen. Aber diese bessere Wirkung des MTX hob sich nach statistischen Bereinigungen wieder auf.

Zahl der Studien-Abbrecher unklar

Es sei nicht zu ermitteln gewesen, wie hoch der Anteil von Abbrechern wegen Nebenwirkungen gewesen sei. In einer Studie hätten Patienten durch Fumarsäureester fast fünf Mal häufiger starke Nebenwirkungen entwickelt als in der Placebo-Vergleichsgruppe. Die häufigsten waren Durchfall und Bauchkrämpfe, Flushs (Hitzewallungen), rückgängig zu machende Proteinverluste über den Urin und erhöhte Werte von weißen, eosinophilen Blutzellen. Ernsthafte Nebenwirkungen seien während der 12 bis 16 Wochen Studiendauer nicht aufgetreten.

Alle sechs Studien bzw. Berichte wurden hinsichtlich ihrer Beweiskraft als „mäßig“ oder „gering“ bzw. „sehr gering“ qualifiziert. Bis auf zwei Studien hätten zu wenig Patienten daran teilgenommen, so dass Zufallsergebnisse möglich seien. Darüber hinaus hätte es aus heutiger Sicht sehr viele Ungenauigkeiten und nicht vergleichbare Daten gegeben. Die meisten Untersuchungen seien vor Jahrzehnten durchgeführt oder unvollständig erfasst worden. In mehreren Studien blieb unklar, ob die Beteiligten durch Verbindung zur Pharmaindustrie befangen gewesen sein könnten (Interessenkonflikte).

Die Autoren fordern Studien, die nach heutigem wissenschaftlichen Standard nachweisen, wie FSE auf Psoriasis wirkt. Dazu gehören klare PASI-Erhebungen und geprüfte Lebensstandard-Fragebogen. Vor allem müssten die Beobachtungszeiträume länger sein bzw. nach einem längeren Therapiezeitraum wieder aufgenommen werden. Nur so könnten langfristig auftretende Nebenwirkungen erfasst werden.

Kommentar

Das Ergebnis ist keine Überraschung. Als Fumaderm 1995 in Deutschland gegen Psoriasis zugelassen wurde, wurde noch nicht verlangt, Wirkung, Nebenwirkung und Risiken durch aufwendige Studien zu belegen. Seit vielen Jahren ist Fumaderm (nur) in Deutschland ein „Blockbuster“: Es ist das Medikament, das bei der innerlichen Therapie der Psoriasis am meisten verschrieben wird. Hautärzte und Patienten bestätigen täglich in der Praxis, dass es gut wirkt. Umfragen wie die erwähnte aus Bochum bekräftigen diese Erfahrungen. Bei so viel praktischen Erfolgen gäbe es eigentlich keinen Grund, weshalb der Hersteller Biogen jetzt noch aufwendige, teure Studien in Auftrag geben soll.

Wenn da nicht die Kritiker mit ihren seit Jahren geäußerten Zweifeln wären. Das sind vor allem die Mediziner der Stiftung Warentest, des arznei-telegramms und der Zeitschrift „Gute Pillen – schlechte Pillen“. Deren Bewertungen haben Gewicht, weil sie zu den selten gewordenen, absolut (Pharma) Unabhängigen zählen. Sie fordern seit langem genau solche Studien, wie sie jetzt im Sommer 2015 ebenfalls die anerkannte Cochrane Collabration anmahnt.

PML erkennen, verhindern oder minimieren

Dabei sollte es aus unserer Sicht vorrangig darum gehen, die offensichtlichen Nebenwirkungen von Fumaderm zu erforschen: Bei welchen Patientengruppen treten welche auf? Bei wem sind sie dauerhaft, bei wem vorübergehend und wie lange? Wissenschaftlich ist ebenfalls unklar, bei welcher Lymphozyten-Zahl (und eventuell welcher Untergruppe) die Therapie abgebrochen werden muss. Und aktuell, durch welche weitere Maßnahmen das Risiko einer lebensbedrohlichen PML durch den eigentlichen Wirkstoff in Fumaderm, Dimethylfumarat (DMF), erkannt, verhindert oder minimiert werden kann.

Seit 2013 werden verstärkt PML-Fälle bei Fumaderm-Patienten bekannt. Der Hersteller Biogen verweist darauf, dass Patienten keine Gefahr droht, wenn sie regelmäßig ihre Lymphozyten-Werte überprüfen lassen. Für die große Mehrheit reicht das aus. Aber in extrem seltenen Fällen (!!!) ist das fraglich geworden: Im Mai 2015 wurde der Fall einer niederländischen Psoriasis-Patientin veröffentlicht, die ohne zu geringe Lymphozytenwerte an PML gestorben ist. Sie wurde mit DMF behandelt.

Aus Deutschland wurde im Juni 2015 der Fall eines weiteren Psoriasis-Patienten bekannt, der ebenfalls mit DMF behandelt wurde. Er ist an PML erkrankt, trotz normaler Lymphozyten-Anzahl  und obgleich zwei Labore keine entsprechenden PML-Marker im Blut fanden. Genau dieses Phänomen ist vorher schon bei Patienten mit Multipler Sklerose beobachtet worden, die mit Tysabri (Natalizumab) behandelt wurden. Darüber berichten wir demnächst an anderer Stelle ausführlich.

Evidenzbasierte Studien zu Fumarsäureester gefordert

Die Forderung der Cochrane Collabration nach evidenzbasierten Studien wird durch diese aktuellen Fälle bekräftigt: Ärzte wie Patienten wollen klar wissen, worauf sie achten müssen, um dem Verdacht auf PML nachzugehen.

Im April 2015 wurden mehrere PML-Fälle unter Fumaderm bekannt. Bis heute hat der Hersteller nicht veröffentlicht, wie es dazu kommen konnte. Zwei Jahre zuvor wurden drei PML-Fälle unter Fumaderm noch mit "Behandlungsfehlern" erklärt. Die Tatsache, dass sich PML bei (extrem wenigen!) Fumarat-Patienten auch ohne auffällige Blutwerte und ohne PML-Marker entwickeln kann, wurde bisher stillschweigend übergangen. Stattdessen hat man dem Psoriasis-Netz vorgeworfen, mit seinen Berichten die Patienten zu verunsichern.

Patienten und Ärzte sollten deutlicher als bisher detaillierte wissenschaftliche Studien zu Fumarsäureestern fordern.

Für Medikamente mit dem Wirkstoff Dimethylfumarat besteht das sehr seltene (!!!) Risiko einer lebensgefährlichen Nebenwirkung: Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft weist auf elf Fälle einer PML hin, die nach der Einnahme von Fumaderm oder Tecfidera auftraten. Experten gehen davon aus, dass sich diese gefährliche Krankheit nur dann entwickeln kann, wenn trotz geringer Lymphozyten-Anzahl weiterbehandelt wird. Niederländische Ärzte haben einen Fall dokumentiert, bei dem eine Patientin an PML verstorben ist, obwohl ihre Laborwerte nicht auffällig waren. Dagegen wurde bei 879 Fumaderm-Patienten in Bochum über 12 Jahre kein einziger Fall einer gefährlichen Infektion, zu denen PML gehört, beobachtet.

Im März 2015 bewerteten die Arzneimittel-Experten der Zeitschrift "test" Fumaderm als „wenig geeignet“ bei Psoriasis und warnen vor lebensbedrohlichen Infektionen. Im April 2015 verwies das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) darauf, dass weitere PML-Fälle bei Fumaderm-Patienten bekannt geworden sind. PML ist die Abkürzung für "progressive multifokale Leukenzephalopathie".

Ärzte und Patienten sind aufgerufen, bei den geringsten Anzeichen das Medikament abzusetzen. Nur dann könne das Risiko einer PML abgeschwächt werden, zitiert MedPage Today einen Sprecher des Herstellers Biogen.

PML-Risiko durch Lymphopenie

Das BfArM informierte darüber, dass in Deutschland inzwischen neun PML-Fälle bei Fumaderm- und zwei bei Tecfidera-Patienten bekannt geworden seien: „Eine längerfristige, schwere Lymphopenie unter Therapie mit Dimethylfumarat wird als Risikofaktor für die Entstehung einer PML angesehen“. Ärzte und Patienten werden eindringlich aufgerufen, regelmäßig das Blutbild untersuchen zu lassen – monatlich bzw. bei Auffälligkeiten zweiwöchig. Sind im Blut weniger als 500 Lymphozyten pro Mikroliter (<500/μl) müsse die Therapie sofort abgebrochen werden.

Alle Beteiligten sollten genau auf typische PML- Symptome achten:

• Störungen des Hör-, Sprach-, Denk- und Erinnerungsvermögens
• Schwäche- und Taubheitsgefühl in Armen und Beinen und / oder
• Persönlichkeitsstörungen /-veränderungen.

PML ist eine schwerwiegende Erkrankung des Zentralen Nervensystems und endet tödlich, wenn sie nicht rechtzeitig behandelt wird. Die Krankheit wird verursacht von einem Virus, mit dem viele sich schon im Kindesalter anstecken. Bei Wikipedia heißt es, dass 40 bis 60 Prozent der Erwachsenen diesen Virus in sich tragen. Ein intaktes Immunsystem hält das Virus in Schach. Aber bei immungeschwächten Patienten kann es wieder aktiv werden. Sinkt also zum Beispiel die Lymphozyten-Anzahl unter den Mindestwert (<500/μl), kann sich das Immunsystem nicht mehr gegen das Virus wehren. Der Hersteller von Efalizumab (Raptiva) hatte 2009 wegen tödlicher PML-Fälle sein Präparat freiwillig vom Markt genommen. Wenn es nicht gelingt, das Immunsystem wieder so zu stärken, dass es das Virus eindämmt, stirbt der Patient.

Weiterbehandlung trotz zu wenig Lymphozyten

Bis 2013 ging man davon aus, dass Fumaderm – im Gegensatz zu anderen innerlich wirkenden Psoriasis-Präparaten – nur relativ harmlose Nebenwirkungen habe. Dann aber wurden Todesfälle bekannt. Einzelne Patienten, die mit dem Wirkstoff Dimethylfumarat allein oder mit Fumaderm selbst behandelt wurden, starben an PML.

Der Hersteller Biogen verwies seinerzeit darauf, dass diese Patienten entgegen den Anweisungen in der Fachinformation behandelt worden seien. Bei derart niedrigen Lymphozyten-Werte hätte das Medikament abgesetzt werden müssen. Bei 185.500 Patientenjahren an Erfahrung mit Fumaderm nach Zulassung sei das ein extrem seltenes Ereignis.

Trotzdem verschickte die Firma daraufhin eine Warnung an alle Ärzte (Rote-Hand-Brief). Darin verwies sie darauf, dass 3 Prozent der Fumaderm-Patienten eine schwere Lymphopenie (zu wenig Lymphozyten) bekommen könnten. Aktuell spricht die Firma nur noch von etwa 2 Prozent, bei denen die Lymphopenie mehr als 6 Monate anhält.

Kritische Stimmen zu Fumaderm

Die Mediziner des unabhängigen arznei-telegramm rieten 2013 (nicht zum ersten Mal) davon ab, Fumaderm einzunehmen. Es gäbe keine verlässlichen Studien zu Dosierung, Nutzen und Risiken. Die Bilanz, wie sich Nutzen und Schaden zueinander verhalten würden, sei "fraglich". Im gleichen Jahr bewertete auch das kritische Magazin Gute Pillen - Schlechte Pillen (GPSP) Fumaderm als "riskant", weil die Risiken von lebensbedrohlichen Infektionen des Gehirns und anderer Organe "unkalkulierbar" seien. Fumaderm, so GPSP, käme nur "in Ausnahmefällen bei schwerer Psoriasis" in Frage.

Das sehen die Experten der Stiftung Warentest inzwischen genau so. Die therapeutische Wirksamkeit sei unsicher und es könne zu sehr schweren unerwünschten Wirkungen führen. Fumaderm sei allenfalls vertretbar, wenn besser bewertete Mittel nicht vertragen werden oder nicht ausreichend wirksam waren.

Außerdem wurde vom arznei-telegramm 2013 kritisiert, dass weder Hersteller noch BfArM auf das tödliche PML-Risiko hinweisen würden. Das holt das BfArM nun nach zwei Jahren nach. In der Fachinformation zu Fumaderm wird aktuell (April 2015) weiterhin nicht auf die PML-Gefahr aufmerksam gemacht, sondern lediglich auf ein Lymphopenie-Risiko hingewiesen.

PML ohne vorherige Lymphopenie

Im November 2014 starb eine Multiple-Sklerose-Patientin an PML. Sie war über vier Jahre mit dem Medikament Tecfidera behandelt worden. Der Wirkstoff darin: Dimethylfumarat. Für den Tod wurde ursächlich eine Lymphopenie verantwortlich gemacht, die durch die Behandlung hervorgerufen wurde. Der Hersteller reagierte nun auch für dieses Medikament mit einer Warnung an alle Ärzte („Rote-Hand-Brief“). Das Psoriasis-Netz berichtete nicht darüber, weil Tecfidera nicht für Psoriatiker zugelassen ist. Jetzt aber warnt das BfArM vor allen Medikamenten, die Dimethylfumarat enthalten.

Im April 2015 wurde ein weiterer Fall aus den Niederlanden publiziert, bei dem eine Schuppenflechte-Patientin an PML starb. Die Autoren, Dennis J. Nieuwkamp und Kollegen sagten, dass sei der erste Fall von PML durch Dimethylfumarat ohne anfängliche schwere Lymphopenie. "Eine Situation, die bisher für unwahrscheinlich gehalten wurde." Dieser Fall, so die Mediziner aus Utrecht, werfe wichtige Fragen zur Sicherheitsüberwachung auf.

Langzeit-Auswertung ergab keine opportunistischen Infektionen

Ende April 2015 stellten Mediziner der Uni Bochum eine Untersuchung von 879 Patienten vor, die seit zwölf Jahren mit Fumaderm behandelt werden. Darin bescheinigten die Mediziner dem Medikament ein „gutes Sicherheitsprofil“. In keinem Fall hätte es „opportunistische Infektionen“ gegeben. Das sind die gefährlichen Infekte, die typischerweise bei einer Lymphopenie auftreten können und zu denen PML zählt.

Vielleicht interessiert dich ja auch unser Kommentar: "Fehlende Sicherheit bei Fumaderm?".

Ein Kommentar

Reichen die Kontrollen?

Wir haben bei Biogen nachgefragt: Die Kontrolle des Blutbildes, bei der die absolute Zahl der Lymphozyten im Blut der Fumaderm-Patienten überwacht wird, sei „nach aktuellem Stand der Wissenschaft die führende Methode“. So könne rechtzeitig eine Lymphopenie erkannt werden. Genau die sei für typische Infektionen verantwortlich, die nur bei immungeschwächten Menschen auftreten, wie eben PML. Das bedeutet: Wenn Patienten regelmäßig ihr Blutbild kontrollieren lassen, dürfte sich keine lebensgefährliche Infektion entwickeln. Biogen verweist darauf, dass Patienten seit über 20 Jahren mit Fumaderm behandelt werden. Das entspräche 229.000 Patientenjahren (Stand 31.01.15). In den Bochumer Patientenakten gab es über 12 Jahre unter Fumaderm keinen einzigen PML-Fall.

Das niederländisches Ärzteteam behauptet dagegen, ihr Fall zeige, dass die bisherigen Labor-Untersuchungen nicht ausreichen würden, um Patienten vor PML zu schützen. Aber auch der geschilderte Todesfall wirft Fragen auf, wenn man sich genauer damit beschäftigt. Wir haben dem leitenden Arzt, Dr. Dennis J. Nieuwkamp, geschrieben: "Weshalb wurden bei der Patientin zwei Jahre lang die Blutwerte nicht kontrolliert? Kann es sein, dass das PML-Testverfahren nicht völlig fehlerfrei arbeitet und auch falsche Ergebnisse liefern kann?" Leider hat er uns nicht geantwortet. Deshalb haben wir zu diesem Fall Dr. med. Johanna L'age-Stehr gefragt. Sie war am RKI spezialisiert in Immunologie und Virologie. „An der Diagnose PML nach zwei Jahren DMF gibt es keinen Zweifel. Die Messungen enthalten aber große Lücken und könnten methodisch unzulänglich sein.“ Kann es sein, sich eine PML unter zu geringer Lymphozyten-Zahl bildet, die sich aber danach wieder normalisiert? Da würde man als betroffener Patient gerne Genaueres wissen. Was, wenn dieser Fall nicht sachlich widerlegt werden kann? Dann reicht es nicht mehr aus, nur Lymphozyten zu zählen. Die bisherigen Kontrollen müssen dann neu überdacht und es müssen weitere Marker gefunden werden.

Extreme Einzelfälle?

Im Vergleich zur großen Menge der behandelten Patienten handelt es sich um extrem wenige PML-Fälle. Trotzdem ist natürlich jeder Fall einer zu viel! Auffällig ist, dass seit 2013 immer wieder PML-Fälle gemeldet werden - für den Monowirkstoff Dimethylfumarat (Tecfidera) sogar Todesfälle. Erst seit 2013 ist der Zusammenhang zwischen Dimethylfumarat und PML bekannt. Der Hersteller beider Präparate, Biogen, verweist darauf, dass es unter Fumaderm keinen einzigen Todesfall gegeben hätte. Das ist beruhigend, aber unseres Erachtens kein ausreichender Beweis dafür, dass das Gemisch aus vier Fumarsäure-Estern sicherer ist.

Als besorgter Patient würde man sich sicherer fühlen, wenn eindeutig nachgewiesen wird, dass alle diese Einzelfälle reine Behandlungsfehler waren: Das heißt, der Arzt hat weiterbehandelt, obgleich die Lymphozyten-Zahl zu weit abgesunken ist.

Aber es wird nicht darüber informiert, weshalb es trotz der Warnung in 2013 danach in Deutschland zu weiteren PML-Fällen auch unter Fumaderm kommen konnte. Weitere Behandlungsfehler? Richtig ist, dass grundsätzlich jedes Medikament, das das Immunsystem abschwächt, zu PML führen kann. Aber von anderen Psoriasis-Medikamenten sind solche Fälle (nach Raptiva) nicht bekannt geworden.

Erfahrungen gegen Studien

Das Psoriasis-Netz kritisiert seit langem, dass es keine wissenschaftlichen Auseinandersetzung zwischen Befürwortern und Kritikern der Fumaderm-Therapie gibt. Es bleibt uns Patienten überlassen, wem wir mehr vertrauen. Die Befürworter verweisen vor allem auf langjährige klinischen Erfahrungen mit sehr vielen Patienten und der Therapieempfehlung in den Leitlinien. Niemand bezweifelt, dass Fumaderm bei schwerer und mittelschwerer Psoriasis wirken kann, wenn auch die Zahl der Therapieabbrecher hoch ist. Aber heutzutage muss durch verblindete und Placebo-kontrollierte Studien nachgewiesen werden, wie gut ein Medikament wirkt und wie sicher es ist. Erfahrungen gelten in der evidenzbasierten Medizin als eher unsicherer Beweis. Genau solche Studien fehlen aber für Fumaderm. Es ist zugelassen worden zu einer Zeit, in der solche Studien nicht verlangt wurden.

Völlig ausgeblendet wird, mit welchen Argumenten in allen anderen Ländern die Fumarsäureester-Therapie abgelehnt wird.

Interessenkonflikte

Die Befürworter berufen sich auf die Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris. Darin ist die Therapie mit Fumarsäureester ausdrücklich vorgesehen. Die Mediziner der Stiftung Warentest berufen sich ausdrücklich nicht auf Leitlinien, sondern nur auf wissenschaftliche Fachliteratur und Bewertungen von „Institutionen, die im Auftrag des Gesetzgebers“ wirken. Denn Leitlinien stehen unter dem Verdacht, von der Pharmaindustrie beeinflusst zu sein. Das gilt auch für die Psoriasis-Leitlinie, wie die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft in einer Expertise 2012 feststellte. Viele ihrer Autoren pflegen intensive geschäftliche Beziehungen zu Pharmafirmen. Auf der Gutachterliste der Stiftung Warentest dagegen stehen prominente Namen von Medizinern, die zu den wenigen tatsächlich völlig unabhängigen gehören.

Was sicher ist

Klar ist inzwischen, dass der eigentliche Wirkstoff gegen Psoriasis und Multiple Sklerose (MS) das Dimethylfumarat ist. 2006 sollte ein Medikament mit nur diesem einen Fumarat das Kombinationspräparat Fumaderm ablösen. Dafür lagen aussagekräftige Daten aus klinischen Studien zur Therapie der Psoriasis vor. Als sich herausstellte, dass es auch sehr gut bei MS hilft, wurde die Vermarktung für die Schuppenflechte eingestellt. 2013 kam es als Tecfidera auf den europäischen Markt. Es ist nur für MS zugelassen. Psoriatiker werden stattdessen weiterhin mit dem weniger verträglichen Fumaderm behandelt.

Biogen teilte uns mit, dass man versuche wissenschaftlich zu ergründen, weshalb bei manchen Patienten die Lymphozyten-Anzahl derart stark abfällt. Es gäbe aber bisher noch keine gesicherten Erkenntnisse.

Fazit

Patienten, die mit Fumaderm behandelt werden, sollten nicht in Panik verfallen. Aber sie sollten wissen, dass das Mittel nicht nur harmlose Nebenwirkungen haben kann. Wie bei anderen immunsuppressiven Mitteln müssen die Blutwerte genau und regelmäßig kontrolliert werden. 2 bis 3 Prozent können an einer schweren Lymphopenie erkranken. Die aber kann behandelt werden, solange sie rechtzeitig erkannt wird. In Zukunft muss unbedingt geklärt werden, ob sich eine lebensgefährliche PML auch dann entwickeln kann, wenn die Leukozyten-Zahl im Normalbereich bleibt. Bisher habe sich die Beteiligten dazu in Schweigen gehüllt.

Milch oder Joghurt, zum richtigen Zeitpunkt "eingenommen", sind einige der Strategien, die Patienten entwickelt haben, um das Medikament für sich erträglicher zu machen. Weitere Tipps sind sicherlich bei jedem, der sich mit den Nebenwirkungen herumplagt, willkommen. Klar ist nun: Cetirizin hilft da nicht. Der Wirkstoff wird für gewöhnlich gegen Allergien eingesetzt.

Niederländische Forscher um Deepak Balak teilten für eine Studie 50 Anwender von Dimethylfumarat in zwei Gruppen ein. Die eine nahm zuätzlich zum Medikament 10 Milligramm Cetirizin ein. Die andere bekam ein Placebo. Nach drei Monaten stand fest: Die Zahl der Nebenwirkungen unterschied sich bei beiden Gruppen nicht deutlich.

Die holändischen Wissenschaftler gehen davon aus, dass 30 bis 40 Prozent der Anwender von Dimethylfumarat die Behandlung wegen der Nebenwirkungen abbrechen. Die Ergebnisse der Studie erschienen im "British Journal of Dermatology".

"Geheimtipps", wie die Nebenwirkungen gelindert werden können, findest du immer wieder in unserem Forum.

In diesem Beitrag lesen Sie, was in Funk, Fernsehen und Internet rund um das Medikament Tecfidera und den Wirkstoff Dimethylfumarat geschrieben wurde. Dieser Artikel wird immer wieder aktualisiert.

Links

Informationen des Ausschusses für Humanarzneimittel der europäischen Zulassungsbehörde EMA über Tecfidera und die Gründe, warum es zur Zulassung empfohlen wurde (vom 27.11.2013; englisch)

Informationen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft über Tecfidera als (damals) neues Arzneimittel

Artikel

Bundesregierung hat zu Vorgängen um Tecfidera Stellung genommen
(Deutscher Bundestag, 15.05.2014)
Die Linke hatte eine Kleine Anfrage in den Deutschen Bundestag eingebracht. Thema war die "Versorgungslage, Evidenz und Kosten therapeutischer Verfahren bei Multipler Sklerose". Unter anderem ging es um den Wirkstoff Dimethylfumarat und das Medikament Panaclar, das für die Behandlung der Schuppenflechte zugelassen werden sollte. Der Antrag wurde vom Hersteller zurückgezogen. Statt dessen wurde es unter dem Namen Tecfidera® für die Behandlung der Multiplen Sklerose zugelassen. Die Linke wollte nun wissen, was die Regierung von den Geschäftspraktiken wie denen des Herstellers Biogen Idec hält.

Alter Wirkstoff, neues Einsatzgebiet – 40x so teuer
(Quarks & Co, 09.06.2014; inzwischen gelöscht)
Da wird ein bewährtes Medikament vom Hersteller vom Markt genommen. Haargenau den gleichen Wirkstoff lässt die Firma dann zum Einsatz gegen Multiple Sklerose zulassen – und damit lässt sich 40x so viel verdienen. Wem das so ähnlich jetzt wegen eines bewährten Wirkstoffes aus der Psoriasis-Therapie vorkommt, der mag nicht ganz Unrecht haben

Neue Märkte für alte Medikamente – die Tricks der Pharmafirmen
(Fronta21, 12.11.2013; inzwischen gelöscht)
Frontal21 berichtete über Medikamente, die vom Markt genommen werden oder dort gar nicht erst auftauchen, damit sie wenig später bei anderen Erkrankungen ein Vielfaches an Geld einbringen. Da darf das Beispiel Dimethylfumarat bzw. Tecfidera nicht fehlen.

Tecfidera - der Aufstieg eines Medikamentes und seines Preises
("Die Zeit", 08.08.2013)
Auch "Die Zeit" hat jetzt die Geschichte des Medikamentes Tecfidera aufgeschrieben und wundert sich über die enorme Preissteigerung.

Pharmafirmen verzögern Markteinführung
(Süddeutsche Zeitung, 15.07.2013)
Im Medikament Tecfidera sahen viele Menschen mit Multipler Sklerose endlich ein Mittel, das sie nicht mehr spritzen müssen und das ihnen unter Umständen sogar noch besser hilft. Doch die Firmen verzögern die Markteinführung. "Sie warten auf einen stärkeren Schutz vor Nachahmerpräparaten", schreibt die Süddeutsche Zeitung.

So zockt eine gierige Pharmafirma Schwerkranke ab
(Schweizer Fernsehen, 30.04.2013, inzwischen entfernt)
Zufällig entdecken Forscher, dass ein bewährter Wirkstoff gegen Schuppenflechte auch bei der schweren Krankheit Multiple Sklerose hilft. Der US-Konzern Biogen nützt dies aus und verlangt für ein neues Medikament mit altbewährtem Wirkstoff Tausende von Franken.

Fumaderm-Nachfolger kommt offenbar nie für Psoriasis-Therapie
(Plusminus, 30.01.2013, leider nicht mehr online)
Die Wirtschaftssendung "Plusminus" berichtete über Probleme, wenn Hersteller wirksame Medikamente plötzlich vom Markt nehmen. Oder für bestimmte Indikationen gar nicht erst herausbringen. Als Beispiel dient der Fumaderm-Nachfolger Panaclar mit dem Wirkstoff Dimethylfumarat.

Zitat

Pharmariese Biogen Idec will das Medikament nun ausschließlich für MS auf den Markt bringen.

Interessant auch ein paar Absätze weiter:

Zitat

Der Wirkstoff ist billig, die Herstellung der Kapseln übernimmt eine Apotheke. Für ein Jahr zahlt Antje R. knapp 900 Euro aus eigener Tasche. Wird Dimethylfumarat für MS offiziell zugelassen, wird es viel teurer.

Zulassungsantrag für BG-12 bei MS gestellt
(AMSEL, 29.02.2012)
Die Firma Biogen Idec hat bei der US-Zulassungsbehörde FDA einen Antrag zur Zulassung ihres Medikamente BG-12 (Dimethylfumarat) zur Behandlung der Multiplen Sklerose gestellt. Der Antrag bei der europäischen Behörde EMA sollte wenige Tage später erfolgen.

Neues von Panaclar – über Umwege
(NDR Visite, Januar 2012; leider nicht mehr online)
Das neue Medikament mit Fumarsäure (korrekt: Dimethylfumarat) sollte seit Jahren für die Behandlung der Psoriasis kommen. Vorher sollte es jedoch für die Multiple Sklerose zugelassen werden. In der Sendung "Visite" wurde über das Medikament (bei MS) informiert. Im Abspann und im "Beiheft" zur Sendung wurde gesagt: Anfang 2013 soll es mit der MS-Zulassung so weit sein. So kann man ungefähr einen Zeithorizont für die Psoriasis-Zulassung ableiten.

In diesem Beitrag sammeln wir, was in Funk, Fernsehen und Internet rund um Fumaderm und Fumarsäure-Medikamente geschrieben wurde. Dieser Artikel wird immer wieder aktualisiert.

Fumaderm ist "wenig geeignet gegen Schuppenflechte"
(test, 03/2015)
Stiftung Warentest hat seine Arzneimittelexperten offenbar noch einmal zu Fumaderm befragt. In einer Meldung beziehen sie sich darauf, dass das Medikament "vor einiger Zeit lebens­bedrohliche Infektionen bei einzelnen Patienten" verursacht hat. Wenige aussagekräftige Studien zum Nutzen, Nebenwirkungen bei vielen Anwendern, viele Blut- und Urin-Kontrollen lassen die Experten zum Schluss "wenig empfehlenswert" kommen. Erste Wahl bei den innerlichen Medikamenten wäre MTX, schreiben sie.

Neue schwere Nebenwirkung von Fumaderm gemeldet
(Deutsches Ärzteblatt, 10.06.2013)
"Die Therapie mit Fumarsäureester ... kann bei einer Langzeitanwendung eine schwere Immunschwäche auslösen, wie ein Fall zeigt."

Wie Fumaderm entstand und was noch daraus werden könnte
(Neue Zürcher Zeitung, 30.03.2013)

"1982 stolpert ein Schweizer Apotheker über ein Mittel, das gegen Schuppenflechten hilft. Bald könnte es auch für multiple Sklerose zugelassen werden. Vom Gefühl, ein Medikament zu entdecken."
(Der Schweizerische "Blick" berichtete ein paar Tage später auch über dieses Thema. )

Fumaderm-Risiken lassen sich nicht mehr unter den Tisch kehren
("Gute Pillen, schlechte Pillen", 08.07.2013)
"Für Fumaderm, das am häufigsten eingenommene Arzneimittel gegen Schuppenflechte (Psoriasis), ist weder der Nutzen gut untersucht, noch sind seine unerwünschten und sehr bedenklichen Effekte angemessen dokumentiert", schreiben die Macher des kritischen Patienten-Magazins "Gute Pillen - schlechte Pillen".

Körpereigener Stoff gegen Schuppenflechte
(Berliner Morgenpost, 10. Juni 2000)
Mediziner der Ruhr-Universität Bochum fanden bei einer Langzeitstudie an 800 Patienten heraus, dass Fumarsäure, ein körpereigenes Stoffwechselprodukt, die Krankheit nicht nur lindern, sondern auch heilen kann. Scheinbar hat Fumarsäure einen positiven Einfluss auf das Immunsystem. "Fumaderm" (Tabletten) ist das einzige bisher zugelassene Fumarsäuremedikament.

Für und Wider von Fumarsäure
(Berliner Morgenpost, 20.11.2009)
Im November 1999 wurde über Fumaderm berichtet – über Erfolge, aber auch Bedenken:

Zitat

 

"Wir haben mehrere tausend Psoriasis-Patienten damit behandelt. Die Schuppenflechte verschwand in den meisten Fällen", berichtet der Direktor der (Bochumer Uni-Haut-)Klinik, Professor Peter Altmeyer.

Dermatologen bremsen allerdings zu hohe Erwartungen an das Präparat: "Fumarsäure wird bereits seit einigen Jahren eingesetzt - ohne große Vorteile gegenüber den Vitaminpräparaten, die normalerweise die Therapie bestimmen", erklärt Burkhard Bratzke, Vorsitzender der Vereinigung der Berliner Hautärzte. Auch sei der Wirkstoff sehr teuer.

 

Beachte auch unsere Rundschau zum Medikament Tecfidera.

Ein akutes Nierenversagen („akute Niereninsuffizienz“) ist ein schwerwiegendes Ereignis. Patienten, die mit einem Fumarsäure-Präparat behandelt werden, müssen trotzdem nicht in Panik geraten. In den beschriebenen Einzelfällen (!!!) hat sich die Nierenfunktion wieder normalisiert, nachdem das Präparat abgesetzt wurde.

In der Datenbank für Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, so das AKdÄ, würde Fumaderm in 18 Fällen mit Veränderungen der Nierenfunktion in Verbindung gebracht, darunter auch solche mit akutem Nierenversagen. Das sind angesichts der mehr als 200.000 Patientenjahre² extrem selten vorkommende Nebenwirkungen. In der Fachinformation von Fumaderm heißt es zu Nierenversagen, die Häufigkeit sei „unbekannt“.

Erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, die darauf hinweisen, dass die Niere geschädigt sein könnte, treten danach bei Fumaderm nur "gelegentlich" auf – das heißt, bei 0,1 Prozent bis 1 Prozent der behandelten Patienten. Tecfidera (Wirkstoff: Dimethylfumarat) ist nur für die Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) zugelassen. In absehbarer Zeit wird dieser Wirkstoff von anderen Herstellern auch für Psoriasis-Patienten angeboten werden. Bei diesem Wirkstoff gelten Eiweiße im Urin (Protein, Albumin) als „häufig“ (1 Prozent bis 10 Prozent der behandelten Patienten). Keton-Körper  treten sogar "sehr häufig" (10 Prozent und mehr) auf. Beides können Anzeichen für Leber-Schädigungen sein.

Die europäische Zulassungsbehörde EMA bewertet den Wirkstoff Dimethylfumarat grundsätzlich nicht als nierenschädigend. Einzelne Schädigungen der Nieren- oder Leber-Kanälchen (Tubuli) gelten jedoch als mögliches Risiko.

Patienten, die Fumarsäure-Präparate nehmen, sollten Blutbild, Leberwerte und Nierenfunktion regelmäßig überprüfen lassen³. Langfristig geplante Untersuchungstermine vergisst man eher nicht, wenn sie im Kalender oder Terminplaner eingetragen sind.

Die Leitlinie S 3 zur Therapie der Psoriasis vulgaris empfiehlt folgende Laborkontrollen:

• Blutbild (Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten sowie Differenzialblutbild)
• Überprüfung der Leberwerte (Transaminasen, Gamma-GT)
• Serumkreatinin
• Urinstatus

Wie oft sollen die Laborkontrollen passieren?

Dazu empfiehlt die Leitlinie:

• vor der ersten Einnahme
• bis zum 4. Monat alle 4 Wochen
• danach alle 8 Wochen

1. Deutsches Ärzteblatt, Jg. 111, Heft 25, 20.06.2014
2. Zahl des Herstellers Biogen-Idec: 200.000 Patientenjahre bedeutet z.B. vereinfacht, dass 20.000 Patienten zehn Jahre lang Fumaderm genommen haben.
3. Der Hersteller empfiehlt für Fumaderm in der Fachinformation Laboruntersuchungen u. a. von Serum-Kreatinin sowie Protein im Urin und Harnsediment während der ersten vier Wochen alle zwei Wochen, danach alle vier Wochen. Bei Anstieg des Kreatinins über die Norm soll die Behandlung mit Fumaderm abgebrochen werden. Neben der Überwachung der Nierenfunktion werden regelmäßige Kontrollen von Blutbild und Leberwerten empfohlen.

Im Sommer 2013 bekam es jeder Arzt landauf landab schriftlich: Beim Wirkstoff Dimethylfumarat (enthalten z.B. in Fumaderm) ist Vorsicht geboten – und zwar, wenn die Zahl der Lymphozyten extrem abnimmt.

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) verschickte damals einen Rote-Hand-Brief an alle Ärzte. Der heißt so, weil darauf eine rote Hand abgebildet ist, die den Arzt auf ernstere Probleme aufmerksam machen soll. Absender des Briefes ist die Firma Biogen-Idec, Hersteller von Fumaderm. Im Frühjahr 2013 war mehrfach über einige Fälle schwerer Nebenwirkungen berichtet worden.

"Der Hersteller weist auf das Risiko opportunistischer Infektionen bei schwerer, anhaltender Lymphopenie hin", heißt es von der AkdÄ. Das bedeutet: Wenn die Lymphozyten-Zahl dauerhaft viel zu niedrig (unter 500/µl) ist, drohen Infektionen, verursacht durch Keime.

Die Fachinformation für Ärzte – eine Art ausführlicher Beipackzettel – sollte danach aktualisiert werden. Darin sollte dann konkret beschrieben werden, was im Falle einer Lymphopenie unternommen werden kann.

Wichtig ist, was in der Fachinformation zu lesen ist:

• Vor der Behandlung ist das Blutbild (einschließlich Differentialblutbild sowie Blutplättchenzahl) zu kontrollieren:
• Bei Werten außerhalb des Normbereiches darf keine Behandlung erfolgen.
• Während der Behandlung sind regelmäßige Blutbildkontrollen durchzuführen (Leukozytenzahl und Differentialblutbild; in den ersten drei Monaten alle 14 Tage, danach bei unauffälligen Befunden monatlich).
• Bei starker Abnahme der Leukozytenzahl – insbesondere bei Werten unter 3000/μl – oder anderen pathologischen Blutbildveränderungen ist die Behandlung sofort abzubrechen. Blutbildkontrollen sind dann bis zur Normalisierung nötig.

Die AkdÄ fordert zudem alle Ärzte auf, ihr alle Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Wirkstoff mitzuteilen – auch, wenn es sich zunächst nur um einen Verdacht handelt. Diese Meldung kann auch online erfolgen.

Das Fazit für alle Betroffenen, die Fumaderm einnehmen: Die regelmäßigen Laborkontrollen sollten ernst genommen werden - wie oben beschrieben anfangs alle 14 Tage, nach drei Monaten und wenn alles in Ordnung ist, nur noch einmal im Monat.

In Deutschland kamen Fumarsäureester als Fertigpräparat auf den Markt, nachdem in den 80-er Jahren Dr. Günter Schäfer den Wirkstoff propagiert und gemeinsam mit vielen Betroffenen erfolgreich angewendet hat. Es war sein Lebenswerk, diese Wirkstoffkombination zur Behandlung der Psoriasis durchzusetzen, unterstützt vom Deutschen Psoriasis Bund e.V. Umfangreiche Studien von Phase 1 bis Phase 3 waren "damals" noch nicht erforderlich.  

Wenn man – wie das arznei-telegramm – genauer hinschaut, erfährt man, dass Fumaderm noch gar nicht richtig erforscht ist. Das wäre vertretbar, wenn der Hersteller Biogen Idec seine Ankündigung wahr gemacht hätte, den Mono-Wirkstoffs Dimethylfumarat zur Behandlung der Psoriasis zulassen zu wollen. Dann hätte es nach heutigem Standard umfangreiche Studien zur Wirkstoffgruppe gegeben.  

Solche Studien müssen in den Schubladen vorhanden sein, denn für das Präparat wurde 2006 die Zulassung unter dem Namen Panaclar beantragt, dann aber wieder zurückgezogen – nur für Deutschland. Panaclar galt als besser verträglich als Fumaderm. Jetzt wird der Mono-Wirkstoff Dimethylfumarat als Medikament gegen Multiple Sklerose unter dem Namen Tecfidera angeboten – sehr viel teurer als Fumaderm und nicht zur Behandlung der Psoriasis. Die Studienergebnisse sind also nicht übertragbar auf Fumaderm.

Hingewiesen wird auf die Informationen in der deutschen Leitlinie zur Behandlung der Psoriasis - eine Art Leitfaden für Ärzte, wie die Schuppenflechte für gewöhnlich therapiert wird. Demnach würden es 50 bis 70 Prozent der Patienten mit Fumaderm schaffen, ihre Schuppenflechte um 75 Prozent und mehr zurückzudrängen. Für die europäische Leitlinie indes konnten sich die Experten offenbar über Fumarsäureester nicht einigen - "die einzige Therapieoption, für die kein Konsens erzielt wird", schreibt das arznei-telegramm.  

Berichtet wird weiter, dass Daten zum Nutzen von Fumaderm "nach wie vor spärlich" vorhanden seien - zum einen aus einer kleinen Untersuchung mit 24 Teilnehmern und zum anderen aus der einzigen Studie, in der Patienten auch zum Vergleich ein Placebo-Medikament bekamen. "Allerdings brechen unter Fumarsäureestern 39 Prozent und unter Placebo sogar 58 Prozent die Einnahme vorzeitig ab", so das arznei-telegramm. Die Mediziner kritisieren, dass in der Veröffentlichung zur Studie weder steht, wie groß der Befall zu Beginn der Therapie war, noch, welche Therapien zuvor schon angewendet wurden. Das Fazit des arznei-telegramms: "Im Grunde sind die Ergebnisse daher nicht verwertbar".  

Auch die Sicherheit von Fumaderm findet das arznei-telegramm "unzureichend dokumentiert". Magen-Darm-Beschwerden und Flushs würden oft zum Absetzen der Behandlung führen. Häufige träten auch eine Eosinophilie, eine Leukopenie oder eine Lymphopenie auftreten. Einzelne Berichte über eine tödlich verlaufene Panzytopenie, ein Kaposi-Sarkom, Niereninsuffizienz oder mehrere Fälle von  Nierenversagen listen die Mediziner in ihrem Beitrag auf.  

Sie wissen aber auch: "Die vorhandenen Therapiemöglichkeiten der schweren Psoriasis sind unbefriedigend, und die zur Verfügung stehenden Mittel bergen erhebliche Risiken".  

Im Fazit fassen die Redakteure zusammen, dass ihnen aussagekräftige Studien zu Nutzen und Risiken fehlen. "Nicht einmal die wirksamen Bestandteile und die optimale Dosierung sind hinreichend geklärt."  

Salomonisch urteilen die Schreiber schließlich aber: "Angesichts der erheblichen Risiken anderer systemischer Antipsoriatika wie Methotrexat, Ciclosporin oder Biologika hält ein Teil der Redaktion einen Therapieversuch dennoch für vertretbar, wenn die Patienten über den unzureichenden Kenntnisstand aufgeklärt werden und regelmäßige Blutbildkontrollen gewährleistet sind".  

Gesetzt wird auf Studien mit dem Mono-Wirkstoff Dimethylfumarat allein, der nur einer von mehreren Bestandteilen in Fumaderm ist.  

Immerhin stellt das Urteil "eines Teils der Redaktion" einen kleinen Fortschritt dar: Vor fünf Jahren etwa wurde Fumaderm im "Arzneimittelkursbuch 2007/2008" aus dem gleichen Hause noch kategorisch negativ beurteilt. Damals hieß es: "Wir halten die Einnahme der Fumarsäureester auf Grund der negativen Nutzen-Schaden-Bilanz für nicht vertretbar".

Update: In einer Sonderausgabe wies das arznei-telegramm einige Tage nach seiner oben beschriebenen Veröffentlichung auch auf die Nebenwirkung von Dimethylfumarat hin - die Entwicklung einer PML.  

Lies dazu auch unseren Kommentar: Fumaderm fehlt es an Forschung

Ursache ist meist ein Virus, dem das Immunsystem nicht mehr genügend Widerstand entgegensetzen kann, weil es zu geschwächt ist.

Wegen PML-Fällen war seinerzeit das erste Biologikum Raptiva vom Markt genommen worden.

Das arznei-telegramm 5/13 vom 10. Mai 2013 schrieb dazu: “Beim derzeitigen Kenntnisstand raten wir von der Einnahme [von Fumaderm] ab.“ Noch in der vorherigen Ausgabe war sich die Redaktion uneinig, ob sie es für Psoriatiker empfehlen solle.

Aus Sicht des arznei-telegramms gibt es für Fumaderm weder zum Nutzen noch zur Sicherheit verlässliche Daten, aber eine hohe Abbrecherquote. Das Psoriasis-Netz berichtete darüber. Der FUMADERM-Anbieter Biogen Idec wurde kritisiert: „Die Fachinformation spiegelt den Kenntnisstand zu den Risiken des Mittels nicht adäquat wider“. Der Aufsichtsbehörde BfArM wird „Untätigkeit“ vorgeworfen. Auf der anderen Seite wehrt sich Biogen Idec: Das Risiko sei extrem selten und darauf zurückzuführen, dass die Ärzte Fumaderm weiter verschrieben hätten, obgleich die Lymphozyten-Zahl zu stark abgesunken war.

Was war geschehen?

Der erste Fall

Professor Jörg B. Schulz von der Uniklinik für Neurologie in Aachen berichtet im New England Journal of Medicine gemeinsam mit seinem Kollegen Professor Joachim Weis über einen 74-jährigen Patienten. Er hatte drei Jahre lang Fumaderm eingenommen. Zuvor war seine Schuppenflechte mit Kortisonsalben, Acitretin und Methotrexat behandelt worden. Im Juli 2010 entwickelte der Patient Sprachstörungen. Eine Untersuchung des Gehirns im Magnetresonanztomographen zeigte schließlich die PML.

Im Blutbild hatte sich ein Jahr nach Beginn der Fumaderm-Behandlung eine Lymphozytopenie bemerkbar gemacht - ein Mangel an Lymphozyten. Der Hersteller empfiehlt  in solch einem Fall deinen Abbruch der Therapie. Dennoch wurde die Therapie mit Fumaderm fortgesetzt, bis zwei Jahre später die PML diagnostiziert wurde. Zu diesem Zeitpunkt nahm der Patient neben Fumaderm nur noch ein Medikament gegen Prostata-Vergößerung.

Als PML diagnotstiziert wurde, wurde die Fumaderm-Behandlung abgebrochen. Fünf Monate später ging es dem Patienten besser - auch wenn noch immer Sprachstörungen  vorlagen.

"Die Langzeit-Behandlung mit Fumarsäureestern und der vorherigen Therapie mit anderen Immunsuppressiva kann das Risiko des Patienten für eine PML erhöht haben", erklärt Jörg B. Schulz.

Der zweite Fall

Hier berichten Bob W. van Oosten und Kollegen vom VU University Medical Center in Amsterdam (Niederlande) über den Fall einer 42-jährigen Frau. Sie hatte wegen einer Psoriasis seit 2007 Psorinovo genommen - ein Medikament mit dem Wirkstoff Dimethylfumarat. Dieser Wirkstoff ist auch in Fumaderm enthalten und soll unter dem Markennamen Tecfidera für die Behandlung der Multiplen Sklerose europaweit zugelassen werden. Die Patientin nahm außerdem täglich Vitamin-C-Pulver und Fischölkapseln ein.

Die Frau war im November 2012 wegen einer Lähmung der rechten Körperhälfte  zu den Ärzten gekommen, um eine zweite Meinung einzuholen. Der Verdacht einer Multiplen Sklerose stand im Raum. Wieder zeigte die Untersuchung im Magnetresonanztomographen eine PML. Und wieder zeigte sich m Blut eine Lymphopenie.

"Wir glauben, dass die Behandlung mit Psorinovo zur Entwicklung von PML bei unserer Patientin beitrug", schreiben Bob W. van Oosten und seine Kollegen. Die Lymphopenie sei eine bekannte Nebenwirkung von Psorinovo. Die Patientin habe vor dem Beginn der PML keine immunsuppressiven Medikamente  verwendet - im Gegensatz zum ersten Fall mit Acitretin und Methotrexat.

Reaktion des Herstellers

Im New England Journal of Medicine reagieren drei Mediziner vom Hersteller Biogen Idec auf die Beiträge der deutschen und niederländischen Wissenschaftler.

Sie weisen darauf hin, dass Psorinovo ein freiverkäufliches, nicht von der Zulassungsbehörde geprüftes Medikament sei und deshalb mit höheren Risiken verbunden wäre. In Fumaderm seien vier Bestandteile, von denen Dimethylfumarat nur einer sei. In Psorinovo dagegen könnten neben Dimethylfumarat auch andere Fumarsäureester enthalten sein. In den beiden Fällen hätten über längere Zeit eine Lymphopenie bestanden -  zwei und fünf Jahre vor der PML-Diagnose.

Biogen Idec nennt selbst zwei weitere Fälle von PML – beide mit starken Faktoren, die eine PML begünstigen können. In einem Fall war eine Sarkoidose (gefährliche Knötchen an Organen) mit Methotrexat und Kortison behandelt worden. Die PML wurde einen Monat nach Beginn einer Fumaderm-Therapie diagnostiziert. Der insgesamt vierte Patient schließlich war in der Vorgeschichte mit Efalizumab behandelt worden und hatte Krebs. Efalizumab war abgesetzt und die Fumaderm-Therapie begonnen worden. "Sarkoidose, Krebs und Efalizumab sind als Risikofaktoren für PML bekannt", so der Hersteller.

Eine sinkende Leukozyten-Zahl sei eine häufige Nebenwirkung der Fumaderm-Behandlung. Eine schwere Form davon sei nur bei drei Prozent der Betroffenen aufgetreten. "Es ist wahrscheinlich, dass eine längere und schwerere Lymphopenie noch seltener auftritt", so der Hersteller. In den mehr als 180.000 Patientenjahren seien Berichte über PML selten gewesen. "Bei den beiden Patienten (aus den Berichten 1 und 2) könnte Fumaderm bzw. Psorinovo zur Entwicklung der schweren und lang andauernden Lymphopenie beigetragen haben", so Biogen Idec.

Eine schwere Lymphopenie sei ein Risikofaktor für die Entwicklung einer PML. Eine regelmäßige Kontrolle der Blutwerte könne das Risiko senken.

Im Medikament Tecfidera von Biogen Idec, das in den USA bereits zur Behandlung der MS zugelassen ist, steckt als Wirkstoff nur Dimethylfumarat. In klinischen Studien seien 2600 Patienten mit MS über bis zu vier Jahre mit dem Medikament behandelt und zwei Jahre danach immer wieder beobachtet worden. Dabei sei die mittlere Lymphozytenzahl um etwa 30 Prozent gegenüber dem Ausgangswert gesunken. Bei keinem Patienten gab es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von schweren oder opportunistischen Infektionen – und keine Berichte über PML.

Kommentar

Die Ärzte von Biogen Idec räumen ein, dass Fumaderm in den von ihnen genannten Fällen zu einem schweren und langanhaltenden Rückgang der Lymphozyten (Lymphozytopenie) geführt haben könne. Berichte über PLM seien "selten" gewesen – also muss es aber welche gegeben haben. In den jetzt bekannt gewordenen Fällen aus Deutschland und den Niederlanden stellen die Ärzte einen klaren Zusammenhang zwischen der Lymphozytopenie und der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) her.

Das Risiko, unter der Einnahme von Fumaderm eine gefährliche PML zu bekommen, steht nicht im Beipackzettel - auch nicht als "sehr selten", als "Einzelfall" oder als mögliche Folge, wenn eine Lymphozytopenie zu lange toleriert wird.

Das Biologikum Raptiva wurde 2009 vom Markt genommen, nachdem es weltweit drei PML-Fälle mit tödlichem Ausgang gab . Damals wies man darauf hin, dass dieses Virus in den USA weiter verbreitet sei als in Mitteleuropa.

Biogen Idec wehrt ab. Bei „185.500 Patientenjahren an Erfahrung mit Fumaderm nach Zulassung“ sei das ein „sehr seltenes Ereignis“. Beim neuen MS-Medikament Tecfidera sei noch kein einziger Fall aufgetreten. Für die Überwachungsbehörden seien die Fälle „kein Thema“. Aber als Patient sucht man das Risiko, unter der Einnahme von Fumaderm eine gefährliche PML zu bekommen, vergeblich im Beipackzettel - auch nicht als "sehr selten", als "Einzelfall" oder als mögliche Folge, wenn eine Lymphozytopenie vom Arzt zu lange toleriert wird. Weder Ärzte noch Patienten wussten davon. Tecfidera ist in Europa noch nicht auf dem Markt, sondern wurde in kontrollierten Studien getestet. Da wird natürlich nicht weiterbehandelt, wenn die Blutwerte riskant sind. Als Patient erwartet man von den Aufsichtsbehörden, dass sie sich zu Fällen äußern, bei denen nach Zulassung ein schweres Risiko entdeckt wird – unabhängig davon, wie häufig es letztendlich ist.

Aus Patientensicht ist es völlig unverständlich, dass nach eigenen Aussagen die Vertreter von Biogen Idec nicht mit der Redaktion vom arznei-telegramm reden. Ein wissenschaftliches Symposium, auf dem sich die Kontrahenten sachlich darüber streiten, wäre die richtige Reaktion. Die Patienten werden allein gelassen und müssen entscheiden, welchen Experten sie mehr glauben. „Glauben“ ist aber nicht das, was wir von einer evidenzbasierten Medizin erwarten, sondern wissenschaftliche Ergebnisse.

Tipps zum Weiterlesen

• "Fumarsäure: Hirninfektionen in der Psoriasis-Behandlung" - Deutsches Ärzteblatt vom 26. April 2013

• "Multiple Sklerose: Ärzte weisen auf mögliche Gefahren einer Therapie mit Fumarsäure hin" - journalMED vom 30. April 2013

Das Missverständnis entsteht dadurch, dass dem Zuschauer eine Fumaderm-Packung gezeigt wird. Er erfährt, dass dessen Hauptwirkstoff Dimethylfumarat ist. Durch Zufall habe man herausgefunden, dass dieser Wirkstoff sehr gut gegen MS hilft. Wörtlich heißt es dann: „Ähnlich wie in unserem ersten Fall, ist bei MS viel mehr zu verdienen. Das ist offenbar der Grund, weshalb der Hersteller die beantragte Zulassung für Schuppenflechte zurückzieht. Pharmariese Biogen Idec will das Medikament nun ausschließlich für MS auf den Markt bringen.“ Da vorher von keinem anderen Medikament gesprochen wurde, muss der Zuschauer davon ausgehen, Fumaderm sei gemeint.

Aber das ist falsch. Selbstverständlich ist der (deutsche) Blockbuster Fumaderm weiterhin für Psoriasis zugelassen. Zurückgenommen hat Biogen Idec dagegen die Zulassung für das Nachfolge-Präparat, das 2005 unter dem Namen Panaclar vorgestellt wurde. Dabei handelt es sich um eine Mono-Substanz (nur Dimethylfumarat), die in den Studien auch als BG-12 bezeichnet wurde. Fumaderm dagegen ist ein Gemisch aus vier Fumarsäure-Ester-Substanzen.

Der plusminus-Beitrag war die gekürzte Version. Das Original lief einen Tag vorher in der MDR-Umschau. In dem längeren Beitrag hat die Autorin korrekt berichtet, dass Fumaderm vier Wirkstoffe enthalte und der Hersteller „ein neues Medikament“ nur mit Dimethylfumarat plane. Wenn sie dann darauf verweist, dass die beantragte Zulassung für Schuppenflechte zurückgezogen wurde, ist klar, dass sie nicht Fumaderm, sondern das neue Medikament meint.

Das Psoriasis-Netz hat seit 2005 über Dimethylfumarat als Psoriasis-Mono-Wirkstoff (Panaclar) berichtet. Die Erklärung, weshalb Biogen Idec den Wirkstoff BG-12 nicht mehr für Psoriasis anbieten will, haben wir unter dem Titel "Neues zur Psoriasis -Juli 2012" veröffentlicht.

Es bleibt auch von unserer Seite die Kritik, dass den Menschen mit Psoriasis ein besser verträgliches Medikament vorenthalten wird, weil Fumaderm in Deutschland weiterhin profitabel ist und weltweit mit MS-Patienten mehr Geld verdient werden kann.

In Deutschland liefen damals Studien der Firmen Almirall und Forward Pharma zur Anwendung von Dimethylfumarat bei Psoriasis. Inzwischen ist von ersterer Firma das Medikament Skilarence auf dem Markt. Das angesprochene Medikament von Biogen Idec zur Behandlung der Multiplen Sklerose heißt Tecfidera.

Tipp zum Weiterlesen

Über das Thema und den Fernsehbeitrag wurde auch in unserem Forum diskutiert.

Arzneistoff, Schädlingsbekämpfungsmittel und Gift zugleich: Substanzen wie Dimethylfumarat decken das gesamte Spektrum ab. Denn einerseits wurde das von der natürlich vorkommenden Fumarsäure abstammende Pestizid bereits vor Jahren als giftig eingestuft, nachdem Hunderte von Menschen unter Vergiftungserscheinungen litten.

Dimethylfumarat, zumeist als Trocken- und Antischimmelmittel für Sofas und Schuhe eingesetzt, verursachte Atembeschwerden, schwere allergische Reaktionen sowie starke Hautentzündungen. Deshalb wurde die Substanz seit 2009 EU-weit in Konsumgütern verboten.

Andererseits ist Dimethylfumarat der Wirkstoff von Fumaderm beziehungsweise Fumaderm initial. Das Medikament wird bei mittelschwerer bis schwerer Schuppenflechte eingesetzt und gilt als gut wirksam und mehr oder weniger verträglich, selbst als Dauermedikament.

Zwar berichten viele Patienten über Nebenwirkungen wie vorübergehende Gesichtsrötungen oder Magen- und Darmbeschwerden. Allerdings sollen diese mit der Zeit abklingen.

Keine Spur also von giftigen Eigenschaften. Von einem Verbot in Arzneimitteln ist nicht die Rede. Da stellt sich natürlich die Frage: Wie kann es sein, dass ein und dieselbe Substanz einerseits giftig wirkt und andererseits heilsame Prozesse ankurbelt?

„Fumarsäureester haben aggressive Eigenschaften auf der Haut und bewirken so die beschriebenen Kontaktallergien“, bestätigt Marcus Neureither von der Herstellerfirma Biogen Idec. Doch die Haut sei eben nicht vergleichbar mit Schleimhäuten und erst recht nicht mit den speziellen Eigenschaften der Zellen.

Nach Neureuthers Meinung könnte die unterschiedliche Verträglichkeit auf folgender Tatsache beruhen: Bei oraler Aufnahme als Tablette wird Dimethylfumarat im Magen- und Darmtrakt recht schnell zu Methylhydrogenfumarat und schließlich zur Fumarsäure abgebaut - Stoffe, die eine andere Verträglichkeit besitzen. Dieser Abbauweg bestehe bei der Aufnahme über die Haut nicht. „Man weiß aus diversen Studien und Langzeit-Erfahrung, dass bei Dimethylfumarat als Tablette keine Langzeitschäden zu erwarten sind“, so Neureither.

Tatsächlich wird die Substanz seit Ende der 1950er Jahre erforscht und ist seit 1995 als Arzneimittel zugelassen. In der "Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris" von 2011 stand dazu:

Zitat

In offenen Studien liegen Ergebnisse von Patienten mit Psoriasis vulgaris vor, die über ein Jahr lang mit Fumaderm behandelt wurden. Neben einer sehr guten Wirksamkeit konnten keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet werden, die bei länger dauernder Therapie auftraten und zum Abbruch der Therapie führten.

Die Nebenwirkungen könnten durch langsame Erhöhung der Dosis im Zaum gehalten werden. Magen-Darm-Beschwerden ließen sich durch die Einnahme der Tabletten zu den Mahlzeiten oder mit einem Glas Milch lindern. Der Gesichtrötung könne man mit Acetylsalizylsäure begegnen.

Auch Maik Pommer vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) stellt den Einsatz von Dimethylfumarat als Tablette nicht in Frage. Ein Verbot in Konsumgütern führe nicht zwangsläufig zu einem Verbot von wirkungsvollen Arzneistoffen, erklärt er. Sobald ein Patient seinem Arzt oder Apotheker allerdings von schweren Nebenwirkungen oder sonstigen Unverträglichkeiten berichtet, würden diese über ein Meldesystem an das BfArM weitergeleitet. „Bei Dimethylfumarat als Tabletten gibt es bis heute keine derartigen Signale“, so Pommer. Die Zulassung des Wirkstoffes steht daher nicht zur Diskussion. Bislang bestünden keine Zweifel über das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis bei der Behandlung schwerer Autoimmunerkrankungen.

Die Psoriasis gehört wie die Multiple Sklerose zu den häufigsten Autoimmunkrankheiten. Erstaunlich ist, dass bis heute fast alle Therapien, die für eine der beiden Krankheiten entwickelt wurden, bei der anderen eher schädlich sind – obwohl beiden Erkrankungen ein ganz ähnlicher Entzündungsvorgang zugrunde liegt.

Eine Forschergruppe am Universitätsklinikum Tübingen untersuchte den Wirkmechanismus des kleinen, körpereigenen Moleküls namens Dimethylfumarat (DMF), weil es das erste Molekül ist, das sowohl die Psoriasis als auch die Multiple Sklerose bessert.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass dieses körpereigene Molekül ganz entscheidend die Wirkweise der wichtigsten Immunstimulatoren, der dendritischen Zellen, beeinflusst. Für die Entdeckung dieser dendritischen Zellen wiederum wurde dieses Jahr der Nobelpreis an Ralph Steinman verliehen.

Normalerweise haben dendritische Zellen die Aufgabe, Gefahren die von Bakterien oder Viren ausgehen zu erkennen, das Immunsystem zu alarmieren und schützende Antworten gegen die Keime einzuleiten. Unglücklicherweise können dendritische Zellen irrtümlich aber auch Immunantworten gegen körpereigene Zellen einleiten und diese zerstören, wenn sie die falschen Informationen erhalten. Dies ist auch bei Erkrankungen wie Multipler Sklerose und Psoriasis der Fall.

Das Tübinger Forscherteam konnte jetzt zeigen, dass kleine Moleküle wie DMF die dendritischen Zellen umerziehen können. Sie erziehen sie zu dendritischen Zellen, die vor einer Gewebezerstörung schützen können - die „Typ-2-dendritischen Zellen“. In Experimenten deckten die Wissenschaftler die Mechanismen auf, die für diese „Umerziehung“ der dendritischen Zellen verantwortlich sind.

„Mit den gefundenen allgemeingültigen Regeln können neue, aller Wahrscheinlichkeit nach sehr sichere Medikamente entwickelt werden, die das Leben der Menschen mit schweren Autoimmunkrankheiten wie Psoriasis oder Multiple Sklerose deutlich verbessern werden“, sagt Professor Martin Röcken, Ärztlicher Direktor der Universitätshautklinik in Tübingen.

Die Ergebnisse der Forscher wurden im „Journal of Experimental Medicine“ veröffentlicht.

idw/cl

Nachtrag: Forschungsergebnisse wie diese führten zum Medikament Tecfidera. Es ist inzwischen zur Behandlung der Multiplen Sklerose zugelassen und enthält den Wirkstoff Dimethylfumarat.

Was ist Skilarence und wofür wird es verwendet?

Skilarence ist ein Medikament gegen Schuppenflechte (medizinisch: Psoriasis vulgaris). Es kommt als Tablette und enthält den Wirkstoff Dimethylfumarat. Das Medikament wird verwendet, wenn jemand eine mittelschwere bis schwere Schuppenflechte hat und andere Behandlungen nicht ausreichen.

Die Tabletten gibt es in zwei Stärken:

• 30 mg (weiße Tabletten) - für den Beginn der Behandlung
• 120 mg (blaue Tabletten) - für die spätere Behandlung

Wichtig: Die Tabletten haben eine spezielle Beschichtung, die den Magen schützt. Deshalb dürfen sie nicht zerkleinert, geteilt oder gekaut werden – immer ganz schlucken!

Wie wirkt Skilarence auf den Körper, um Psoriasis zu behandeln?

Skilarence enthält Dimethylfumarat, das im Körper schnell zum aktiven Metaboliten Monomethylfumarat umgewandelt wird. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht vollständig geklärt, aber es wird angenommen, dass die entzündungshemmenden und immunmodulatorischen Effekte auf der Wechselwirkung mit intrazellulärem reduziertem Glutathion in Zellen beruhen, die an der Psoriasis-Pathogenese beteiligt sind. Dies führt zu einer Hemmung des nukleären Transkriptionsfaktors NF-κB und einem immunmodulatorischen Effekt, der eine Verschiebung der T-Helferzellen (Th) vom Th1- und Th17-Profil zu einem Th2-Phänotypen bewirkt. Dies vermindert die Produktion entzündlicher Zytokine, hemmt die Keratinozytenproliferation und reduziert die Entzündung.

Wie wird Skilarence eingenommen?

Die Behandlung startet langsam und wird schrittweise gesteigert. Das ist wichtig, damit sich der Körper an das Medikament gewöhnen kann:

Erste drei Wochen (mit 30 mg Tabletten):

Woche 1: 1 Tablette abends
Woche 2: 1 Tablette morgens + 1 Tablette abends
Woche 3: 1 Tablette morgens + 1 Tablette mittags + 1 Tablette abends
Ab der vierten Woche (mit 120 mg Tabletten): Die Dosis wird über fünf weitere Wochen langsam gesteigert, bis zur maximalen Tagesdosis von 720 mg.

So nimmst du die Tabletten ein:

• Immer ganz schlucken mit viel Flüssigkeit
• Während oder direkt nach dem Essen - das schützt den Magen

Ein erfahrener Hautarzt muss die Behandlung überwachen.

Aber: Kein Gesetz der Welt und kein Mensch der Welt kann dich zwingen, die Dosierung so zu steigern, wie es in der Packungsbeilage steht. Manche kommen besser damit klar, die Dosierung langsamer zu steigern – also länger erst nur eine Tablette, dann zwei, dann drei usw. zu nehmen.

Welche Dosis gilt für die langfristige Anwendung?

Die Dosis für die langfristige Anwendung muss bei jedem Patienten gemeinsam mit dem Arzt gefunden werden. Der eine braucht die Maximaldosis von 6 Tabletten pro Tag, der andere kommt mit weniger hin.

Wann sollte eine Wirkung zu sehen sein?

Nach etwa sechs Wochen.

Wie lange muss man Skilarence nehmen?

Im Prinzip ist die Therapie auf eine lebenslange Anwendung angelegt. Diabetes-Medikamente nimmt man ja auch sein Leben lang. Aber natürlich kannst du mit deinem Arzt nach einer langen Zeit Erscheinungsfreiheit auch über einen Auslassversuch sprechen.

Welche Nebenwirkungen können auftreten?

Häufige Nebenwirkungen:

• Magen-Darm-Probleme: Durchfall (bei 37% der Patienten), Blähungen, Bauchschmerzen, Übelkeit
• "Flush": Plötzliche Rötung im Gesicht oder am Körper mit Hitzegefühl - das ist wie ein starker Hitzewallung
• Veränderte Blutwerte: Weniger weiße Blutkörperchen (Lymphozyten und Leukozyten)

Viele Nebenwirkungen wie Durchfall und Flush werden mit der Zeit besser, wenn sich der Körper an das Medikament gewöhnt hat.

Seltene, aber ernste Nebenwirkungen:

• PML: Eine seltene, aber gefährliche Gehirninfektion
• Fanconi-Syndrom: Nierenproblem, das rückgängig gemacht werden kann, wenn es früh erkannt wird
• Nierenversagen: Schwere Nierenschäden

Welche Untersuchungen sind nötig?

Vor der Behandlung:

• Großes Blutbild (um zu prüfen, ob genug weiße Blutkörperchen da sind)
• Nieren- und Leberwerte checken

Während der Behandlung:

• Alle 3 Monate: Blutbild, Nieren- und Leberwerte kontrollieren

Bei schlechten Werten: häufigere Kontrollen oder Behandlung stoppen

Wann darf Skilarence nicht genommen werden?

bei:

• Allergie gegen den Wirkstoff oder andere Bestandteile
• Schweren Magen-Darm-, Leber- oder Nierenkrankheiten
• Schwangerschaft und Stillzeit - kann dem Baby schaden
• Bestimmten Stoffwechselstörungen (z.B. Laktose-Intoleranz)

Wichtige Warnhinweise

Infektionsrisiko: Skilarence schwächt das Immunsystem etwas, wodurch Infektionen häufiger auftreten können. Bei Anzeichen einer schweren Hirninfektion (PML) wie neuer Schwäche, Sehproblemen oder Verwirrtheit sofort zum Arzt!

Nierenschäden: Bei vermehrtem Wasserlassen, großem Durst oder Muskelschwäche sofort den Arzt kontaktieren.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme mit:

• Anderen innerlichen Psoriasis-Medikamenten (z.B. Methotrexat)
• Schmerzmitteln wie Ibuprofen (können den Nieren schaden)
• Pille: Bei starkem Durchfall kann die Pille nicht mehr richtig wirken - zusätzlich verhüten!

Alkohol: Große Mengen Alkohol sollten vermieden werden.

Wie wirkt Skilarence überhaupt?

Skilarence enthält Dimethylfumarat, das im Körper zu einer aktiven Form umgewandelt wird. Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig verstanden, aber das Medikament:

• dämpft Entzündungen in der Haut
• reguliert das Immunsystem, sodass es nicht mehr so überaktiv ist
• verlangsamt die übermäßige Hautzellproduktion, die bei Schuppenflechte auftritt

Geduld ist wichtig: Die volle Wirkung zeigt sich erst nach etwa 6 Monaten. Erste Verbesserungen können nach 6-8 Wochen sichtbar werden.

Bei guter Verträglichkeit kann Skilarence über Jahre eingenommen werden und so die Schuppenflechte langfristig unter Kontrolle halten.

Seit wann gibt es Skilarence?

Skilarence wurde im Jahr 2017 zugelassen.

Was kostet Skilarence?

• Eine Packung mit 90 Tabletten Skilarence (120 mg) kostete im Juli 2022 etwa 261,38 Euro.
• Die gleiche Packung kostete im Juli 2025 etwa 246,93 Euro.

Das sind Listenpreise, die nur zur ungefähren Orientierung dienen können, denn es gibt ja noch Rabattverträge o.ä.

Hinweise:

• Dies ist eine Kurzfassung mit den wichtigsten Fragen zum Medikament Skilarence. Eine längere Fassung mit weiteren Informationen findest du auf der Seite "Skilarence – was ist das und wie wird es angewendet?"
• Die hier genannten Informationen sind immer Durchschnittswerte. Ärzte haben unterschiedliche Erfahrungen und können beispielsweise die nötige Dosis anders einschätzen. Auch die Dauer, bis ein Medikament anspricht, ist sehr verschieden. Meist lohnt sich Geduld auch über eine angegebene Durchschnitts-Dauer hinaus.

Quellen

• Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris, Update 2021
• Fachinformation Fumaderm, zuletzt abgerufen am 16. Juli 2025